Cell Rep | 毕锋/徐焕基团队揭示sotorasib耐药新机制：失活的sotorasib结合型KRAS^G12C蛋白也能重启MAPK信号

KRAS 是人类肿瘤中最重要的驱动基因之一，参与近 20% 恶性肿瘤的发生发展。由于 KRAS 蛋白长期被认为缺乏可有效靶向的药物结合口袋， KRAS 突变型肿瘤在很长时间内缺少有效的精准治疗手段。 近年来， KRAS G12C 共价抑制剂的出现 打破了 KRAS “不可成药”的长期困局 。其中，索托拉西布（ so torasib ）作为首 个 获批用于 临床的 KRAS G12C 共价抑制剂， 在多种 KRAS G12C 突变型肿瘤的治疗初期疗效显著。 Sotorasib 通过 与 GDP 结合状态下的 KRAS G12C 结合 ， 将其锁定在失活状态，从而不可逆地 抑制 KRAS 的活性 。 然而， 由于 s otorasib 作用靶点单一，长期应用后肿瘤细胞 可通过 重塑分子调控网络降低对其的敏感性， 最终导致耐药 。 MAPK 通路 重新激活被认为是 sotorasib 耐药的 关键驱动因素 ，但其背后的分子 机制 仍 未完全阐明 。

近日， 四川大学华西医院毕锋/徐焕基团队在Cell Reports发表题为Accumulatedsotorasib-bound KRASG12Creactivates the MAPK pathway and drivessotorasibresistance via the DHX9-RAC1-PAK1 axis的研究论文。该研究围绕KRASG12C抑制剂sotorasib治疗后MAPK通路重新激活及耐药发生这一关键问题，揭示了sotorasib结合型KRASG12C（ soto-KRAS G12C ）蛋白蓄积介导MAPK通路重新激活，并促进sotorasib耐药形成的新机制。

该研究发现，随着 sotorasib 处理时间的延长， MAPK 通路 可 在 多种 KRAS G12C 突变型肿瘤细胞和 sotorasib 耐药细胞中重新激活， 但这一过程在多数情况下并 不依赖 RAS 活性 恢复 。 进一步研究显示 sotorasib 处理早期 可 促进与其结合的 KRAS G12C （ soto-KRAS G12C ）蛋白水平下降， 该 过程主要 通过 内体 – 溶酶体降解途径 介 导 。 随着药物持续 作用 ，降解逐渐减弱， 失活 状态 的 soto-KRAS G12C 蛋白 开 始在细胞内 蓄积。值得注意的是，尽管此时 KRAS 活性仍处于受抑状态， MAPK 通路却出现重新激活 ； 而减少 soto-KRAS G12C 的蓄积 可显著 抑制 MAPK 通路活化。

围绕这一现象，研究团队 通过质谱分析 发现，蓄积的 soto-KRAS G12C 蛋白可与 DExD /h-box 解旋酶 9 （ DHX9 ）相互作用，并促进 DHX9 的胞质 滞留 。 后续实验表明 ， DHX9 的胞质定位与 RAC1 水平升高、 RAC1 活化、 PAK1 磷酸化 以 及 MAPK 通路重新激活密切相关。 敲低 DHX9 或者 使用 DHX9 抑制剂均可 阻断 RAC1–PAK1 信号 轴 ，并 抑制 sotorasib 处理后 的 MAPK 通路活性反弹。进一步 的 回复实验提示， DHX9 介 导的 MAPK 通路重新激活依赖 RAC1 参与。

此外，研究团队还探索了减少 soto-KRAS G12C 蛋白蓄积的潜在干预策略。结果显示，靶向 SOS1 的抑制剂 BAY-293 可减少 soto-KRAS G12C 蓄积 ，并 与 sotorasib 联合表现出协同抗肿瘤效果 。该 发现提示，在抑制 KRAS G12C 活性的同时减少 soto-KRAS G12C 蓄积，可能成为克服 sotorasib 耐药的潜在治疗策略。

综合上述发现，该研究揭示了 sotorasib 治疗过程中 KRAS G12C 蛋白由“ 被 抑制并降解”到“蓄积并驱动 MAPK 通路重激活”的动态变化过程，提出了 soto-KRAS G12C 蛋白通过 DHX9–RAC1–PAK1 轴重 新 激活 MAPK 通路并促进 sotorasib 耐药的新机制。 该发现不仅 深化了对 sotoraisb 耐药机制的理解，也为 优化 sotorasib 联合治疗策略提供了新的理论依据。

四川大学华西医院腹部肿瘤病房 / 肿瘤分子靶 向治疗 研究室毕锋教授、徐焕基副教授为本文的共同通讯作者。四川大学华西医院助理研究员朱恭岷、裴力 皎 和李珏为本文的共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117338

制版人：十一

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