突破性研究！原发性干燥综合征患者肠道微生物组及其代谢产物多维度、多界面的全景式解析，揭示自身免疫病发病新机制

近日，一项发表于国际知名期刊《Cell Reports Medicine》的突破性研究，首次对原发性干燥综合征（pSS）患者的肠道微生物组及其代谢产物进行了多维度、多界面的全景式解析。研究通过对561名受试者（包括206名pSS患者和355名非pSS对照）的肠道样本进行宏基因组鸟枪法测序，并整合血清与粪便代谢组学分析，系统揭示了pSS患者肠道微生物（细菌、真菌、病毒）的全面失调状态，以及它们与宿主免疫紊乱之间的潜在联系，为这一复杂自身免疫疾病的诊断与治疗提供了全新的见解和潜在的干预靶点。

图形摘要

核心发现一：多界微生物联合失调

研究发现，pSS患者的肠道微生态在细菌、真菌、病毒三个界面上均发生了显著改变。

• 细菌层面：鉴定出49种差异显著的细菌物种。其中，副血链球菌、唾液乳杆菌和小韦荣球菌等19种细菌在患者体内显著富集，而普雷沃菌、普拉梭菌等30种潜在有益菌则显著减少。

• 真菌层面：发现19种差异真菌物种。白色念珠菌、阿鲁纳洛克马拉色菌和限制性马拉色菌等主要富集于患者肠道。

• 病毒层面：检测到高达1,323个病毒操作分类单元（vOTU）在患者与对照间存在显著差异。富集于患者的病毒主要感染链球菌、大肠杆菌、克雷伯菌等条件致病菌。

研究进一步构建了多界微生物互作网络，发现患者与健康人的网络结构存在明显差异，提示微生物群落间的稳态被打破，形成了pSS相关的特异性共生模式。

核心发现二：微生物组合展现卓越诊断潜力

研究团队利用机器学习模型评估了这些微生物特征对pSS的诊断价值。结果令人振奋：单独使用细菌、真菌或病毒特征构建的诊断模型已表现出良好性能。而将三者特征整合的“多界联合模型”诊断效能最佳，交叉验证AUC高达0.950。

为验证其普适性，研究在一个地理上独立的中国西部队列（56名pSS患者，58名健康对照）中进行了验证。尽管效能略有下降，但联合模型的诊断性能依然稳健（AUC=0.742），且多种核心菌群（如韦荣球菌、唾液乳杆菌、念珠菌等）的变化趋势在东西方队列中保持一致，证明了这些微生物标志物的可靠性。

核心发现三：代谢重塑与毒力因子富集

功能与代谢组学分析揭示了患者肠道菌群的功能“重编程”和有害代谢物的积累。

• 功能变化：pSS患者的肠道微生物功能图谱显示，与芳香族化合物（如苯甲酸、甲苯）降解、毒力调控、抗菌素耐药性相关的通路显著增强。特别值得注意的是，与毒力相关的SaeS-SaeR双组分调节系统在患者中富集。

• 代谢产物改变：患者血清中肌酐、硫酸吲哚酚、氧化三甲胺、犬尿氨酸等促炎或具有毒性的代谢物水平升高。而在粪便中，具有抗炎作用的短链脂肪酸（丁酸、丙酸）和免疫调节代谢物吲哚显著耗竭。网络分析显示，pSS中富集的细菌与有害代谢物呈正相关，与有益代谢物呈负相关，构成了一个有害的“微生物-代谢物”轴。

核心发现四：关键菌株携带“武器库”，体外实验证实促炎能力

研究对三种pSS中高度富集的关键细菌（副血链球菌、唾液乳杆菌、小韦荣球菌）进行了深入基因组分析，发现了它们可能驱动免疫异常的“武器库”：

1、免疫原性：它们编码了大量与人类蛋白质高度相似的B细胞和T细胞抗原表位，为“分子模拟”引发自身免疫反应提供了可能。

2、毒力因子：携带丰富的毒力相关基因，涉及粘附、定植、免疫逃逸和应激适应。

3、耐药基因：普遍携带针对大环内酯类、四环素类、喹诺酮类等多种抗生素的耐药基因。

体外功能验证显示，来自pSS患者的粪便菌群上清液能够强烈刺激外周血单个核细胞（PBMC），使其产生高水平的TNF-α、IL-6、IL-8、IL-17和IFN-γ等促炎因子。单独用上述三种关键细菌或白色念珠菌刺激PBMC，也都能特异性诱导不同组合的促炎细胞因子释放，直接证明了这些pSS富集微生物具有驱动免疫炎症的能力。

核心发现五：临床特征对菌群有特定影响

研究还观察到患者临床特征对菌群的具体影响：

• 用药影响：与未用药的pSS患者相比，接受药物治疗（如泼尼松、来氟米特等）的患者肠道菌群多样性降低，部分特定菌种（如齿双歧杆菌、韦荣氏菌等）的丰度发生改变，但整体群落结构未受根本性重塑。

• 间质性肺病（ILD）：在pSS患者中，是否合并ILD对肠道菌群整体结构影响不大，但鉴定出数个在合并ILD的患者中特异性改变的菌种，如富集的韦氏布劳特氏菌、屎肠球菌和表皮葡萄球菌，提示了ILD可能与特定菌群变化相关。

研究意义与未来展望

该研究首次通过大规模、多界面的系统分析，绘制了pSS患者肠道微生态失调的全景图谱，不仅鉴定出具有高诊断价值的跨域微生物标志物组合，还从功能、代谢、基因组和体外实验多个层面，深入阐释了肠道菌群失调可能通过分子模拟、代谢物失衡、携带毒力因子并直接刺激免疫细胞等多重机制，参与pSS的免疫紊乱和疾病进展。这为未来开发基于微生物组的诊断工具、饮食干预或靶向特定菌群的微生态疗法提供了坚实的科学依据和新的方向。

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00194-1

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