Mol Cell丨沈承勇/张克兢联合团队揭脂质修饰在调控TDP43相分离及病理性凝聚中的关键作用

肌萎缩侧索硬化症 / 渐冻症（ ALS ）是一种致命的神经退行性疾病，其核心特征为脑和脊髓 的 运动神经元 发生 不可逆退化，导致骨骼肌无法收缩。该病在临床上与额颞叶痴呆（ FTD ）存在部分关联。尽管 ALS/FTD 致病因素复杂，但超过 90% 的家族性和散发性患者体内，均存在一种 TDP43 蛋白的病理聚集体 。

TDP43 属于 DNA/RNA 结合蛋白， 1995 年被 发现 可结合并抑制 HIV-1 病毒转录调控元件 TAR DNA ，并因此得名 TAR DNA-binding protein 。 2006 年， Virginia M.-Y. Lee （李文渝）团队 发现 TDP43 蛋白 是 ALS /FTD 患者脑内异常聚集物的主要成分，从而确立了其在 该 病中的核心病理地位。 近年 大量 证据表明， TDP43 广泛调控 RNA 剪接 加工， 转运 等过程 ， 维持 细胞内 RNA 稳态 平衡 。在持续的 病理 应激条件下， TDP 43 蛋白 液态流动性 下降 ， 逐渐 转化为不可逆的固态聚集体。这不仅使其丧失正常的细胞核功能，还会因蛋白聚集产生神经毒性，并破坏 RNA 与蛋白质稳态，该机制是驱动 ALS /FTD 病理进程的 核心环节。因此，阐明 TDP43 蛋白如何维持其动态可溶性并防止异常聚集，成为研究 ALS /FTD 等神经退行性疾病的关键。

2026 年 5 月 12 日，浙江大学 医学院附属第一医院 / 转化医学研究院沈承勇/张克兢联合团队在Molecular Cell上发表题为S-acylation of TDP43 regulates its condensation in amyotrophic lateral sclerosis的研究论文。该研究聚焦于TDP43病理聚集体，揭示了脂质修饰在调控TDP43相分离及病理性凝聚中的关键作用。

研究团队 发现， 棕榈酰转移酶可 催化 TDP43 蛋白发生 S- 脂酰化修饰。这一修饰为 TDP43 提供了一层 “ 流动性保护罩 ” ，有助于维持其正常溶解性。当 TDP43 缺乏 S- 脂酰化时， 其 与多聚 ADP- 核糖链及相关 PARP1 修饰酶发生异常互作，形成固态聚集体。这些聚集体如同分子陷阱，可扣押 mRNA 和翻译机器元件，导致蛋白质合成受阻，从而诱发神经毒性。研究团队进一步发现， TDP43 的 S- 脂酰化水平下降在多种 ALS 细胞和动物模型中普遍存在，提示该保护机制受损可能是渐冻症的共同病理机制。通过提高 TDP43 蛋白 S- 脂酰化水平，或使用 PARP1 抑制剂奥拉帕尼阻断 TDP43 的异常结合，均可显著减少 TDP43 不溶性聚集体的形成，并有效缓解其引起的神经毒性。

综上所述，该研究系统阐述了S-酰化修饰对TDP43蛋白可溶性的关键调控作用，为理解ALS/FTD的发病机制提供了新视角，也提示靶向S-脂酰化修饰可能成为一个超越特定基因突变的通用治疗策略，为ALS/FTD提供了新的干预靶点。

浙江大学博士后许文涛与博士研究生李惠娜为本文共同第一作者，沈承勇研究员和张克兢研究员为共同通讯作者。研 究得到了浙江大学白戈教授，中国科学院生物与化学交叉研究中心方燕姗 研究员、西湖大学杨培国研究员的帮助，以及浙江省胰腺病研究重点实验室和浙江大学附属第一医院神经内科的支持。

原文链接：https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(26)00270-4

制版人： 十一

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