NSMB | 徐华强/赵丽华团队揭示PTH1R与β-arrestin核心结合的结构基础，为G蛋白偏向性药物设计提供新框架

G 蛋白偶联受体（ G protein-coupled receptors ， GPCRs ）可通过 G 蛋白与 β-arrestin 两条主要信号通路介导细胞响应，而 “ 偏向性信号（ biased signaling ） ” 通过选择性调控不同下游通路的激活，有望在保留治疗效果的同时降低副作用，已成为当前 GPCR 药物研发的重要方向 。甲状旁腺激素受体 1 （ PTH1R ）属于 B 类 GPCR 家族，在骨代谢与钙磷稳态调控中发挥关键作用，是治疗骨质疏松症的重要靶点。然而，相较于已较为明确的 G 蛋白偶联状态结构， PTH1R 与 β-arrestin 相互作用的结构基础长期缺乏系统解析，限制了偏向性药物的理性设计。

徐华强 / 赵丽华研究团队长期致力于 B 类 GPCR 的结构与功能研究，并在 PTH1R 这一经典靶点上建立了系统性研究基础。 2019 年在 Science 报道 LA-PTH–PTH1R–Gs 复合物结构，阐明长效激活机制 ； 2022 年在 Acta Pharmacologica Sinica 解析 PTH 与 PTHrP 识别 PTH1R 的分子基础； 2023 年在 Nature 揭示小分子偏向性激动剂 PCO371 结合于 PTH1R 胞内新型保守口袋，为 B 类 GPCR 小分子药物设计提供关键结构线索。这些研究共同构建了 PTH1R 从配体识别到信号转导的结构生物学 体系 。自 2019 年起，研究团队持续推进 PTH1R 与 arrestin 相互作用的结构研究。

2026 年 5 月 11 日，徐华强/赵丽华研究团队在 Nature Structural & Molecular Biology 发表题为 Structural basis of PTH1R–β-arrestin core engagement reveals design principles for G protein-biased therapeutics 的研究论文，解析了PTH1R与β-arrestin 1（βarr1）形成核心结合（core engagement）状态的高分辨率冷冻电镜结构，并基于结构提出G蛋白偏向性配体设计原则。

该研究利用长效激动剂 LA-PTH 稳定 PTH1R–βarr1 复合物，解析获得两种不同构象状态（ state 1 ： 3.07 Å ； state 2 ： 3.20 Å ）。与此前报道的 B 类 GPCR–arrestin 尾部结合模式不同，本研究揭示 PTH1R–βarr1 采用核心结合模式，即 βarr1 指环（ finger loop ）深入受体跨膜核心形成直接相互作用界面。两种状态之间 βarr1 发生 约 60 ° 的整体旋转，表明 GPCR–arrestin 复合物在核心结合状态下具有显著构象动态性。研究还发现，将 PTH1R C 端尾巴替换为 V2R 来源磷酸化尾巴后，复合物稳定性显著增强，并呈现更为均一的构象分布，表明受体 C 端 磷酸化 尾巴在调控复合物构象动态性中发挥重要作用（图1）。

图 1. PTH1R–βarr1 及 PTH1R-V2RT–βarr1 复合物的冷冻电镜结构及构象状态比较

结构比较显示， 与 G protein 偶联状态相比， PTH1R 在结合 β-arrestin 时呈现显著不同的构象变化：受体胞外侧 TM5 与 ECL3 区域向内收缩，而胞内侧 TM5 发生明显外移，从而形成适配 β-arrestin finger loop 插入的结合口袋。这一 “ 胞外收缩 — 胞内扩张 ” 的别构耦联机制， 构成 PTH1R 实现 arrestin 核心结合的结构基础（图2）。

图 2. PTH1R 在 arrestin 偶联与 Gs 偶联状态下的构象差异及偏向信号机制

基于上述结构发现，研究团队提出 G 蛋白偏向性设计策略：通过在配体 N 端引入更大位阻的氨基酸或乙酰化修饰，限制 TM5/ECL3 胞外侧内 收缩 ，从而削弱 β-arrestin 结合能力，同时保留 G 蛋白激活功能。据此设计的 Ac-LA-PTH （ N 端乙酰化）及 LA-PTH-R1 （位置 1 引入精氨酸）在 βarr1/βarr2 募集方面活性大幅降低，但在 Gs/cAMP 信号通路中仍保持较高活性（图3）。冷冻电镜结构进一步验证了该设计策略的结构基础（图2）。

图 3. G 蛋白偏向性激动剂的设计 策略、序列 与功能验证

在卵巢切除（ OVX ）诱导的骨质疏松小鼠模型中，与 OVX 对照组相比， Ac-LA-PTH 给药组在股骨和胫骨的多项骨参数（骨体积分数 BV/TV 、骨小梁厚度、骨矿物质密度 BMD 、皮质骨厚度）上均呈现改善趋势，相比之下， LA-PTH 相对于 OVX 对照组的改善作用较为有限，大多数骨参数未达到统计学显著差异。直接比较 Ac-LA-PTH 与 LA-PTH 时，尽管所有检测指标之间均未观察到统计学显著差异，但 Ac-LA-PTH 在多个骨参数上始终呈现更高的数值趋势，为上述设计策略提供了初步的体内验证。

综上 ，该研究不仅揭示了B类GPCR–β-arrestin核心结合状态下的结构基础，还提出了通过调控受体胞外构象变化实现信号偏向性的设计原则，并从结构层面阐明了C端磷酸化尾巴在调控复合物构象动态性与稳定性中的关键作用。该研究为理解B类GPCR偏向性信号转导的分子机制提供了新的结构基础，也为开发更高选择性的GPCR靶向药物提供了结构参考与设计思路。

上海交通大学医学院附属瑞金医院赵丽华研究员、中国科学院上海药物研究所博士研究生何倩、袁青宁 工程师 （现临港实验室）为共同第一作者。中国科学院上海药物研究所徐华强研究员、赵丽华研究员为共同通讯作者。参与研究的还包括 上海药物研究所 张敏、胡雯、单虹 和凯思凯迪 公司 赵关关和孙杰等研究人员 。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41594-026-01806-7

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