科学家发现帕金森扩散‘闸门’，堵住或可让疾病停步

帕金森病有一个令人绝望的特性：它会扩散。从大脑某个区域的少数神经元开始，错误折叠的蛋白质逐渐蔓延，一路摧毁健康细胞，症状随之越来越重，越来越难以控制。

数十年来，科学家知道这个过程在发生，却始终没能搞清楚它是怎么发生的。现在，耶鲁大学医学院的研究团队在这个问题上取得了重大突破：他们找到了错误折叠蛋白质进入健康神经元的"入口"，而且在动物实验中证明，封堵这个入口，可以显著减缓疾病进展。相关成果发表于国际顶级学术期刊《自然通讯》。

一种蛋白质，如何一路摧毁大脑

斯蒂芬·斯特里特马特，医学博士、哲学博士。文森特·科茨神经病学教授兼神经科学教授。图片来源：耶鲁大学医学院

要理解这项发现的意义，需要先了解帕金森病的核心病理机制。

帕金森病患者大脑中存在大量一种名为α-突触核蛋白的物质，这种蛋白质在正常状态下参与神经元的日常运作，但当它发生错误折叠，形成有毒的纤维状聚集体时，麻烦就开始了。这些异常聚集体不仅会杀死它们所在的神经元，还会像病毒一样从垂死的细胞中释放出来，进入相邻的健康神经元，在那里引发新一轮的错误折叠和细胞死亡。

这个"朊病毒式"的扩散过程，是帕金森病症状随时间不断恶化的根本原因。大脑中负责运动控制的黑质区域多巴胺神经元大量死亡，患者才出现震颤、僵硬、运动迟缓这些标志性症状。

问题是：α-突触核蛋白怎么进入健康细胞的？它需要特定的"入口"吗？

上图：健康小鼠黑质中的多巴胺细胞（绿色）。中图：暴露于错误折叠的α-突触核蛋白的小鼠中，多巴胺细胞发生退化。下图：在缺乏mGluR4和NPDC1的小鼠中，暴露于错误折叠的α-突触核蛋白后，多巴胺细胞得以保留。图片来源：耶鲁大学医学院

耶鲁团队设计了一个规模庞大的筛查实验来寻找答案。他们构建了4400组细胞，每组表达不同的细胞表面蛋白，然后逐一检测哪些蛋白能与错误折叠的α-突触核蛋白结合。在绝大多数表面蛋白对此无动于衷的情况下，有16种蛋白表现出了结合能力，其中两种格外引人注目，它们叫mGluR4和NPDC1，恰好大量存在于黑质区域的多巴胺神经元表面，也就是帕金森病最先开始摧毁的那类细胞。

动物实验证明：堵住入口，病程真的可以减缓

发现候选蛋白只是第一步，研究团队随后进行的动物实验，才是让这项研究真正引人瞩目的部分。

研究人员对小鼠进行基因改造，让它们失去mGluR4或NPDC1的功能，然后向这些小鼠体内注入错误折叠的α-突触核蛋白，观察后续发展。

结果非常清晰。在正常小鼠中，注入的异常蛋白质在大脑中大量积累，多巴胺神经元出现明显退化，小鼠表现出类似帕金森病的运动症状。而在缺乏mGluR4或NPDC1的小鼠中，同样的注入操作，却没有引发相同程度的神经元损伤和症状表现。更进一步，在已经建立的帕金森病小鼠模型中敲除这两种蛋白的基因，可以降低死亡风险、延缓症状进展。

这一系列结果共同指向一个结论：mGluR4和NPDC1协同作用，是错误折叠的α-突触核蛋白进入多巴胺神经元的关键通道。没有这两个"搬运工"，有毒蛋白质的扩散链条就会被切断。

耶鲁大学神经科学系主任斯蒂芬·斯特里特马特教授表示，这一发现的临床价值在于，它为帕金森病的治疗提供了一个此前从未被明确验证过的靶点。目前所有已获批的帕金森病疗法，都只能缓解症状，如补充多巴胺或模拟多巴胺的效果，而无法触及疾病的扩散进程本身。如果能开发出专门靶向mGluR4或NPDC1的药物，从源头阻断有毒蛋白质的细胞间传播，就有可能真正改变这种疾病的自然进程。

这项研究的时间节点也具有特殊意义。帕金森基金会数据显示，目前美国约有110万帕金森病患者，每年新增病例近9万例，而这一数字将随着人口老龄化持续上升。斯特里特马特直言："我们正面临人口老龄化的问题，现在正是我们着手研究如何减缓神经元死亡的关键时刻。"

找到那扇门，是阻止蔓延的前提。耶鲁团队做到了第一步。