Cell Death Differ︱贾林涛/张晓团队揭示脂肪酸酰胺水解酶FAAH抑制铁死亡促进肺腺癌进展新机制

肺腺癌（Lung Adenocarcinoma, LUAD）作为肺癌最主要的病理亚型，其脂代谢异常已被证实是其恶性进展的重要标志。铁死亡是一种以铁依赖性脂质过氧化物累积为特征的程序性细胞死亡形式，在肿瘤发生发展和治疗抵抗中发挥关键作用。然而，肿瘤细胞究竟通过何种代谢重编程策略抵抗铁死亡，长期以来一直备受关注。探究脂代谢、铁死亡与肿瘤进展三者之间的动态交互，有望为LUAD开辟新的治疗突破口。

近日，空军军医大学贾林涛/张晓教授团队在Cell Death & Differentiation在线发表题为FAAH initiates a positive feedback loop to promote lung adenocarcinoma progression through inhibition of ferroptosis的研究论文。该研究发现，脂肪酸酰胺水解酶FAAH通过其代谢产物棕榈酸（PA）诱导转录因子STAT3发生棕榈酰化，进而激活GPX4的转录、抑制铁死亡；同时STAT3转录激活FAAH形成正反馈调控环路，从而促进LUAD恶性进展的全新分子机制。

该研究的一大创新发现在于，系统揭示了肺腺癌（LUAD）中一个由脂代谢驱动的、全新的铁死亡抵抗机制。研究者首先在临床样本中发现脂质异常累积，并通过生物信息学分析公共数据库及临床肺腺癌样本，锁定脂代谢酶FAAH为关键分子。进一步的临床配对样本qRT-PCR与Western blot检测、以及临床组织芯片免疫组化染色均一致证实，FAAH在LUAD肿瘤组织中显著上调；生存曲线分析显示，FAAH高表达与LUAD患者不良预后密切相关。

功能方面，FAAH敲低后，细胞线粒体嵴数量显著减少，呈现典型的铁死亡形态学特征。C11-BODIPY流式检测与JC-1染色共聚焦成像进一步显示，FAAH敲低显著加剧RSL3和Sorafenib诱导的脂质过氧化与线粒体膜电位去极化，而FAAH过表达则发挥相反的保护作用。在小鼠肺原位癌模型中，FAAH敲低显著抑制肿瘤生长，并显著延长荷瘤小鼠生存期，而该效应可被铁死亡抑制剂特异性挽救。

机制方面，FAAH通过其酶促反应产物棕榈酸（PA）诱导转录因子STAT3发生棕榈酰化，进而发生磷酸化，转位入核，转录激活GPX4，抑制细胞铁死亡；同时，磷酸化的STAT3正反馈转录激活FAAH，从而形成自我强化的FAAH-PA-STAT3-GPX4信号环路，持续促进LUAD恶性进展。功能实验证实，干扰该环路可显著诱导铁死亡，靶向下调FAAH可显著抑制肿瘤生长，与顺铂联用表现出显著的协同抗肿瘤效应，提示靶向FAAH联合顺铂可作为肺癌治疗的新策略。

综上所述，该研究揭示了一种由饱和脂肪酸代谢驱动的铁死亡调控新机制，为LUAD的治疗提供了潜在新靶点。该研究首次将脂肪酸代谢、蛋白质棕榈酰化修饰与细胞铁死亡贯穿为一个完整的调控环路，深化了对肿瘤代谢适应性机制的理解。

空军军医大学贾林涛教授和张晓副教授为论文共同通讯作者，何心怡博士、汤程博士、姜彤彤为共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41418-026-01742-5

制版人：十一

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