癌细胞“自带细菌”被反转为武器 全新疗法切断肿瘤供能通路

一种受肿瘤内部细菌启发的新型疗法，为抗癌提供了迥然不同的思路——不是正面对抗癌细胞本身，而是精准打击其赖以生存的能量生产系统。 美国伊利诺伊大学芝加哥分校的研究团队借鉴肿瘤微环境中细菌的策略，设计出一款实验性抗癌药物，通过破坏癌细胞线粒体功能来抑制肿瘤生长。

在前列腺癌模型中，这一疗法与常规放疗联合使用时效果尤为显著，肿瘤生长被大幅遏制。 研究的核心是一种名为 aurB 的实验室合成多肽，它源自一种细菌蛋白，在进入癌细胞后会攻击线粒体——这一细胞内负责产生能量的“动力工厂”。 在能量供应被切断的情况下，肿瘤细胞难以继续存活和扩增，相关结果已发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊上。

研究负责人、伊利诺伊大学芝加哥分校外科与生物医学工程系副教授、伊利诺伊大学癌症中心成员山田徹（Tohru Yamada）表示，线粒体对细胞生存至关重要，而许多癌细胞为了实现快速、侵袭性生长，会在数量和活性上显著改变线粒体，因此线粒体本身就是一个极具吸引力的治疗靶点。 科学界早已知晓，肿瘤组织中存在细菌作为肿瘤微环境的一部分，近年来，研究人员开始系统挖掘这些微生物可能蕴藏的抗癌分子资源。

在此之前，山田团队曾发现一类名为铜蓝蛋白（cupredoxin）的细菌蛋白具有抑制肿瘤生长的能力，这类蛋白含铜，可在蛋白之间转移电子。 团队基于这一蛋白开发出多肽药物，并在成人临床试验以及儿童脑癌等多种研究中进行了广泛测试。 然而，这一早期候选药物依赖于肿瘤抑制基因 p53 的功能，而 p53 在不同癌症中往往存在各类突变，其功能状态差异极大，导致药物在部分患者中有效，在另一些患者中则效果有限。 为摆脱这一限制，研究团队开始寻找“不依赖 p53 功能”的全新抗癌因子。

为此，科研人员转而锁定能直接作用于线粒体的细菌蛋白，并最终找到另一种通过线粒体途径发挥作用的铜蓝蛋白。 在最新研究中，团队分析了乳腺癌患者的肿瘤样本，对其中的细菌群落进行测序，发现有一种细菌尤为突出，因为它携带一类名为 auracyanin 的铜蓝蛋白，功能上与此前研究的蛋白类似。 以这一蛋白为蓝本，科学家设计出新的多肽药物 aurB。

在实验室细胞试验中，aurB 能够进入肿瘤细胞的线粒体，并与 ATP 合酶这一关键酶结合，从而干扰 ATP 的生成，而 ATP 是细胞的主要能量货币。 研究团队在缺乏活性 p53 的细胞系，以及已对激素治疗失去响应的前列腺癌小鼠模型中测试 aurB，结果显示，当 aurB 与标准前列腺癌疗法——放射治疗——联合使用时，可在未见明显毒性迹象的前提下显著抑制肿瘤生长。 山田指出，这种联合方案明显增强了多肽的抗瘤活性，在经典胫骨骨转移模型中也观察到肿瘤体积显著缩小，预临床数据令人鼓舞。

目前，研究团队已在伊利诺伊大学芝加哥分校技术管理办公室的支持下为 aurB 申请了专利，并正评估将这一疗法推向人体临床试验的路径。 山田同时持续深挖细菌资源，寻找更多可转化为抗癌药物的候选分子，他认为 auracyanin 只是潜在“药物宝库”的冰山一角。 “还有许多细菌蛋白都有机会成为抗癌药物的来源，”他表示，“我们只是尚未一一尝试。”