Cell重磅研究！迄今最大规模蛋白质基因组学研究发布，整合全球38个队列、近7.9万人蛋白质与基因数据

近日，一项发表于国际顶尖学术期刊《Cell》上的突破性研究，通过整合全球38个队列、近7.9万人的蛋白质与基因数据，绘制了迄今最全面的人类血浆蛋白质遗传调控图谱。这项迄今为止规模最大的多队列蛋白质基因组学荟萃分析，不仅揭示了数千个影响血液蛋白质水平的新遗传位点，更关键地，它通过创新方法解读了远端遗传调控的作用，为理解复杂疾病的发病机制、发现新的药物靶点及指导老药新用提供了前所未有的洞见。

图形摘要

超越邻近效应：揭示蛋白质的远端遗传调控全景

人类基因组中大多数与疾病相关的变异位于非编码区，这使得推断致病基因和机制变得困难。血液中循环的蛋白质是连接基因变异与疾病表型的关键桥梁。以往研究多聚焦于影响蛋白质编码基因附近区域的遗传变异。然而，该研究首次在如此大规模上系统揭示了那些位于基因组其他位置、却能远端调控蛋白质水平的遗传变异的作用。

研究团队通过对1,161种蛋白质靶标进行分析，共精细定位了24,738个独立的蛋白质数量性状位点，其中远端作用的trans-pQTLs数量（19,698个）远超邻近作用的cis-pQTLs（5,040个）。这表明，对人类蛋白质组的遗传调控主要并非发生在蛋白质自身基因附近，而是广泛分布于基因组其他区域。

机器学习破局：锁定关键通路与细胞类型

为了理解这些远端pQTLs如何发挥作用，研究团队采用了机器学习框架，整合先验生物学知识，为超过一半的trans-pQTLs（11,261个）成功预测了其最可能的“效应基因”。通过这一方法，研究重建了调控血浆蛋白质丰度的关键通路。

其中，N-连接糖基化作为分泌蛋白最常见的翻译后修饰，被确定为最频繁富集的通路，涉及超过140种蛋白质靶标。该通路对蛋白质的正确折叠、分泌、半衰期和信号特性至关重要。此外，研究还发现了与血小板聚集等血液细胞生物学相关的通路，并识别出肝脏以及特定免疫细胞是调控众多循环蛋白质水平的关键组织与细胞类型，这为理解跨器官通讯在蛋白质稳态中的作用提供了证据。

挑战传统认知：遗传推断与观察性研究的差异

研究还系统比对了基于遗传变异（孟德尔随机化）推断的蛋白质-疾病关联与在实际人群队列中观察到的蛋白质-疾病关联，结果发现，两者的一致性有限。

在193对得到高置信度遗传学支持的蛋白质-疾病关联中，仅有不到四分之一（52对）在观察性生物标志物研究中显示出方向一致且显著的支持。反之，在观察性分析中统计显著的数万对关联中，仅有极少数（0.06%）能得到方向一致的遗传学证据支持。这种差异提示，许多在血液中观察到的疾病相关蛋白质变化，可能并非疾病的直接诱因，而是组织内致病过程在循环系统中的“反映”或代偿结果。

然而，当两种证据线交汇时，其指向的靶标则格外引人注目。例如，血浆Furin水平在遗传学和前瞻性生存分析中均一致显示与高血压、心肌梗死和心房颤动相关。这为Furin在心血管疾病中的细胞外作用提供了新证据，有别于其通过细胞内剪切脑钠肽或调节低密度脂蛋白受体来介导疾病的传统假设，为针对该靶点的药物研发指明了新方向。研究通过系统性地将trans-pQTLs与多种疾病的遗传关联和蛋白质关联进行整合分析，揭示了潜在的药物再利用机会。

研究意义与未来展望

该研究为理解疾病机制和开发新疗法提供了丰富的资源，它展示了一条路径：通过整合蛋白质组学、遗传学和临床数据，能够揭示隐藏的生物学联系，从而更智能地开发药物，并为患者选择最有可能受益的疗法。同时，为未来的精准医疗奠定了基础，预示着通过解读个体独特的蛋白质遗传调控图谱，实现更早期的疾病风险预测、更精准的药物选择和更有效的治疗监测将成为可能。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00385-5

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