Cell Metabolism丨氧化应激重塑星形胶质细胞胶原代谢诱导神经元死亡

撰文|Sure

星形胶质细胞（ astrocytes ）是脑内重要的代谢调控细胞。它们不仅为神经元提供能量底物、维持氧化还原稳态，还参与细胞外基质（ extracellular matrix,ECM）的产生与重塑【 1, 2】 。过去人们通常认为星形胶质细胞主要是支持神经元的细胞，但现在越来越清楚，星形胶质细胞在脑损伤、神经退行性疾病和缺血性卒中中会发生强烈的代谢重编程，并可能主动决定神经元是存活还是死亡。活性氧（ reactive oxygen species, ROS ）是细胞代谢过程中不可避免产生的分子。低水平 ROS 可以参与突触可塑性、神经分化和免疫反应等生理过程；但当 ROS 过量积累时，会造成氧化应激，破坏氧化还原平衡【3-5】。脑组织尤其容易受到氧化应激损伤，因为脑内脂质含量高、能量需求大，而抗氧化能力相对有限。在缺血性卒中（ ischemic stroke ）中，血流阻断会迅速诱导 ROS 升高，其中过氧化氢（ H 2 O 2 ）是重要的 ROS 分子之一。已有研究 表明 ROS 与神经元损伤密切相关，但仍不清楚：H2O2如何改变星形胶质细胞代谢？这种改变如何影响ECM重塑？又如何最终导致神经元死亡和功能缺陷？

近日 ， 来自 韩 国 基础科学研究所 的 C. Justin Lee 课题组 与合作者 在 Cell Metabolism 上 发表了 论文 Oxidative stress-induced astrocytic collagen biosynthesis drives glial barrier formation and neuronal death in ischemic stroke 。 本研究 发现， 缺血诱导的 H 2 O 2 通过重编程星形胶质细胞的糖基化与胶原代谢（ FUT8–COL1 轴），驱动 ECM 异常沉积并通过整合素信号导致神经元死亡，从而成为卒中损伤和功能障碍的关键机制与可干预靶点 。

缺血性卒中和多种神经系统疾病中都会出现 ROS 升高和 ECM 重塑，但二者之间的因果关系不清楚。尤其是星形胶质细胞在损伤后会形成胶质屏障和瘢痕结构，但这些结构中 ECM 蛋白如何被诱导、是否受氧化代谢调控，仍缺乏机制解释 。 因此，作者首先要回答一个基础问题 ： H 2 O 2 是否足以让星形胶质细胞启动病理性胶原合成程序？作者用 H 2 O 2 处理原代皮层星形胶质细胞，并结合转录组、染色质开放性和糖基化相关分析，解析 H 2 O 2 如何调控 I 型胶原 COL1 产生。 H 2 O 2 处理原代皮层星形胶质细胞后， RNA-seq 显示在处理 1 天后，大量与胶原代谢及胶原性 ECM 相关的基因显著上调，其中包括编码 I 型胶原的 Col1α1 和 Col1α2 。时间动态分析发现，这些基因的 mRNA 水平在第 1 天显著升高，但在第 3 天下降，而 COL1 蛋白水平却持续升高并在第 3 天达到峰值，提示 COL1 的积累不仅依赖转录调控，还受到翻译后修饰的影响。进一步通路分析显示，与 N- 连接糖基化（ N-linked glycosylation ） 相关的基因显著富集，提示糖基化可能增强 COL1 蛋白稳定性或促进其沉积。为了明确转录调控机制，作者进行了 ATAC-seq ， 结果显示 Col1α1 和 Col1α2 启动子区域的开放性并未显著增加，排除了经典启动子激活机制。相反，大量远端调控区域（尤其是非编码 RNA 区域）出现关闭现象，其中包括调控 miR-29a/b/c 的区域。 miR-29 家族已被证明可靶向并抑制胶原表达，其调控区域关闭意味着 miR-29 表达降低，从而解除对 Col1α1 mRNA 的抑制作用。结合上述结果可以推断， H 2 O 2 通过双重机制促进 COL1 产生：一方面通过抑制 miR-29 实现转录后去抑制，另一方面通过增强糖基化相关 翻译后修饰 提高 COL1 蛋白稳定性和沉积效 率，从而驱动星形胶质细胞进入高胶原生成状态。

作者已经发现 H 2 O 2 会诱导星形胶质细胞产生 COL1 ，但这本身并不能说明 COL1 对神经元有害。 ECM 蛋白既可能参与修复，也可能参与病理性瘢痕形成。因此作者需要进一步证明：星形胶质细胞产生的 COL1 是否是神经元死亡的直接原因 。 作者利用星形胶质细胞与皮层神经元的夹层共培养体系，评估 H 2 O 2 诱导的星形胶质细胞对神经元的影响。结果显示，与未处理组相比 H 2 O 2 处理后的星形胶质细胞显著降低神经元存活率，提示其分泌了神经毒性因子。为验证 COL1 的作用，作者在星形胶质细胞中敲低 Col1α1 ，结果发现神经元死亡显著减少，说明 COL1 是 H 2 O 2 诱导神经毒性的必要因素。直接向神经元培养体系中加入纯化的 COL1 蛋白，也可在 1–3 天内诱导神经元逐渐死亡，证明 COL1 具有直接神经毒性作用。在机制层面， COL1 作为 ECM 蛋白可与多种受体相互作用，其中整合素是神经元表面重要的 ECM 受体。作者使用整合素抑制剂 MK-0429 和 BTT-3033 处理神经元后发现，这些抑制剂均可显著减少 COL1 诱导的神经元死亡，说明整合素信号通路是 COL1 发挥毒性的关键介导途径。体内实验进一步支持这一结论：向小鼠皮层注射 H 2 O 2 可诱导 COL1 表达和神经元死亡，而通过在星形胶质细胞中敲低 Col1α1 可有效阻断该过程。综上， H 2 O 2 诱导的星形胶质细胞 COL1 通过激活神经元整合素信号，引发一种相对缓慢但持续的神经元死亡过程。

接下来，作者继续在 缺血性卒中 环境下探究他们发现的这条 COL1- 整合素信号通路是否对神经元死亡具有因果关系。 在小鼠 PT 卒中模型中，作者观察到卒中后星形胶质细胞内 H 2 O 2 迅速升高，随后出现持续氧化损伤。接着，星形胶质细胞发生强烈反应性增生，形成胶质屏障，并在后期产生大量 COL1 和 SPARC 。 SPARC 是一种参与胶原装配和纤维形成的基质蛋白。随着 COL1 沉积和瘢痕形成， NeuN 阳性神经元逐渐消失，运动功能持续受损。为了验证 COL1 的必要性，作者在星形胶质细胞中特异性敲低 Col1α1 。结果显示， Col1α1 敲低几乎完全阻断 PT 诱导的 COL1 沉积、胶质瘢痕形成、神经元丢失和运动功能障碍。说明星形胶质细胞 COL1 是卒中后病理级联中的关键执行因子。 随后 ，作者研究糖基化机制 ， FUT8 负责核心岩藻糖基化。敲低星形胶质细胞 的 Fut8 后， COL1 和 SPARC 表达显著减少，纤维瘢痕形成和神经元死亡也被明显抑制，运动功能得到改善。这说明 FUT8 介导的核心岩藻糖基化对 COL1 相关 ECM 病理形成至关重要。

文章的最后，作者测试 H 2 O 2 清除增强剂 —— KDS12025 在卒中模型中的潜在治疗 价值。 KDS12025 可通过血脑屏障 ， 增强血红蛋白过氧化物酶活性 。作者发现， 小鼠卒中后给予 KDS12025 可以减少 H 2 O 2 相关病理，降低星形胶质细胞肥大、 COL1 沉积、胶质瘢痕和神经元损伤，并显著改善运动功能。更重要的是，作者发现神经元在卒中后第 2 天仍然可记录到膜电性质，但功能严重受损； KDS12025 能保存其动作电位和突触活动，提示卒中后存在一个可治疗的延迟窗口。作者还用基质辅助激光解吸电离质谱成像分析 N- 糖链，发现卒中后纤维瘢痕区域发生显著 N- 糖基化重塑，而 Col1α1 敲低或 KDS12025 治疗都能阻止这些糖基化变化。最后，在非人灵长类动物 PT 卒中模型中， KDS12025 同样减少脑水肿、改善皮质脊髓束完整性、降低 COL1 沉积和星形胶质细胞反应，并改善手部抓握功能 ， 这 些发现 增强了其转化医学意义。

总的来说， 该研究发现缺血诱导的 H 2 O 2 可重编程星形胶质细胞代谢，通过 FUT8 介导的核心岩藻糖基化促进 COL1 异常产生与沉积。星形胶质细胞来源的 COL1 进一步通过整合素信号驱动神经元死亡，形成从氧化应激到神经损伤的完整病理通路。该工作不仅揭示了卒中后神经元延迟性死亡的新机制，还提出 H 2 O 2 –FUT8–COL1 轴作为具有转化潜力的干预靶点。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.04.001

制版人： 十一

参考文献

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5. Yang, L., Hu, C., Chen, X., Sun, M., Zhang, J., Feng, Z., Cui, T., Zhu, R., Zhang, X., Xiao, Y., et al. (2025). Ubiquitination-mediated upregulation of glycolytic enzyme MCT4 in promoting astrocyte reactivity during neuroinflammation.J.Neuroinflamm. 22, 126.

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