Cell Rep Med丨揭示 PHGDH 在肿瘤中的非经典功能

代谢重编程在肿瘤发生发展过程中发挥着至关重要的作用，目前成为极具潜力的治疗靶点。许多肿瘤细胞通过增强丝氨酸合成途径，为自身提供丝氨酸及其衍生物甘氨酸，以满足肿瘤细胞快速增殖的需求。磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）作为该通路的首个限速酶，负责催化3-磷酸甘油酸生成3-磷酸羟基丙酮酸，在肿瘤代谢调控中占据核心地位 【1,2】。大量研究表明，PHGDH 在多种癌症中高表达，并与不良预后密切相关，在促进丝氨酸合成及肿瘤进展中发挥关键作用。因此，PHGDH 被认为是一个重要的潜在抗癌治疗靶点。

近年来的研究进一步发现，许多代谢酶不仅具有传统的代谢功能，还具备独立于酶活性的“非经典功能”，并在肿瘤发生发展中发挥重要调控作用【3】。然而，PHGDH 在肿瘤免疫中的具体作用及其分子机制，尤其是其非代谢功能的作用，仍有待深入研究 。

近日，罗格斯大学癌症研究所冯朝晖教授团队与胡文蔚教授团队在Cell Reports Medicine发表了题为Targeting the noncanonical function of metabolic enzyme PHGDH in driving PD-L1 expression and cancer immune evasion的研究论文。该研究揭示了PHGDH在肿瘤中的一项关键非经典功能：通过上调免疫检查点蛋白PD-L1的表达，促进肿瘤免疫逃逸，而且这一过程不依赖其酶活性。该工作不仅确立了PHGDH作为PD-L1重要调控因子的地位，也为理解其致癌机制提供了新的视角，并提示其作为治疗靶点的潜在价值。

最近有研究表明PHGDH 可能参与肿瘤免疫调控，但其具体机制，尤其是其非经典功能在其中的作用，仍有待阐明【4，5】。为此，研究人员开展了基于 LC-MS/MS 的定量蛋白质组学分析，发现 PD-L1 是 PHGDH 敲除后显著下调。进一步通过 Western blot 和 qPCR证实， 在多种癌细胞中PHGDH 敲除或敲低后均可显著降低 PD-L1 的 mRNA 和蛋白水平，表明 PHGDH 在调控 PD-L1 表达及肿瘤免疫逃逸中发挥关键作用。随后，研究者进一步探讨这一调控是否依赖 PHGDH 的酶活性。结果显示，酶活性缺失的 PHGDH 突变体同样可以上调 PD-L1 的表达水平。使用小分子抑制剂 NCT-503 和 CBR-5884 抑制 PHGDH 酶活性后，并未显著影响 PD-L1 的表达。这些结果表明，PHGDH 可以通过非经典功能调控PD-L1。

在机制研究方面，研究人员通过共免疫沉淀结合 LC-MS/MS 分析筛选出 RAF1 作为 PHGDH 的结合蛋白。RAF1 是 MEK/ERK 信号通路中的关键激酶，其活化对于MEK/ERK信号传导至关重要。进一步实验表明，PHGDH 可直接结合到RAF1 上并促进其活化，从而激活下游 MEK/ERK 通路上调 PD-L1 表达。

在体内实验中，研究人员比较了 PHGDH 敲除肿瘤与对照肿瘤对抗 PD-1 单克隆抗体治疗的反应。结果显示，抗 PD-1 治疗在对照组中显著抑制肿瘤生长，而在 PHGDH 敲除组中的抑制效果明显减弱，提示 PHGDH 高表达的肿瘤更依赖 PD-L1 介导的免疫逃逸机制，从而对免疫治疗更为敏感。此外，鉴于现有 的PHGDH 抑制剂主要抑制其酶活性而非降解PHGDH 蛋白本身，进一步研究发现将PHGDH抑制剂与抗 PD-1 治疗联合使用，可在 PHGDH 高表达肿瘤中产生更优的抗肿瘤效果。

综上所述，该研究揭示了代谢酶 PHGDH 在肿瘤免疫调控中的重要非经典功能，深化了对代谢与免疫互作机制的理解。同时，这一发现为靶向 PHGDH 的新型治疗策略提供了理论依据，提示通过联合代谢干预与免疫治疗，有望为 PHGDH 高表达肿瘤患者带来更有效的治疗方案。

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00121-7

制版人：十一

参考文献

1. Geeraerts, S.L., Heylen, E., De Keersmaecker, K., and Kampen, K.R. (2021). The ins and outs of serine and glycine metabolism in cancer.Nat.Metab. 3, 131–141. https://doi.org/10.1038/s42255-020-00329-9.

2. Lee, C.M., Hwang, Y., Kim, M., Park, Y.C., Kim, H., and Fang, S. (2024). PHGDH: a novel therapeutic target in cancer.Exp. Mol. Med.56, 1513– 1522. https://doi.org/10.1038/s12276-024-01268-1.

3. Guo, D., Meng, Y., Zhao, G., Wu, Q., and Lu, Z. (2025). Moonlighting functions of glucose metabolic enzymes and metabolites in cancer.Nat. Rev. Cancer25, 426–446. https://doi.org/10.1038/s41568-025-00800-3.

4. Zhang, D., Li, A.M., Hu, G., Huang, M., Yang, F., Zhang, L., Wellen, K.E., Xu, X., Conn, C.S., Zou, W., et al. (2023). PHGDH-mediated endothelial metabolism drives glioblastoma resistance to chimeric antigen receptor T cell immunotherapy.CellMetab.35, 517–534.e8. https://doi.org/10. 1016/j.cmet.2023.01.010.

5. Cai, Z., Li, W., Hager, S., Wilson, J.L., Afjehi-Sadat, L., Heiss, E.H., Weichhart, T., Heffeter, P., and Weckwerth, W. (2024). Targeting PHGDH reverses the immunosuppressive phenotype of tumor-associated macrophages through alpha-ketoglutarate and mTORC1 signaling.Cell. Mol. Immunol.21, 448–465. https://doi.org/10.1038/s41423-024-01134-0.

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