关节痛十几年不见好！竟然是类风关+系统性红斑狼疮……

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混合、重叠、Rhupus傻傻分不清

病例情况

患者，陈某某，女，74岁，主诉：“反复多关节肿痛17年余”。

■现病史：17年余前无明显诱因出现双肘关节、双肩关节、双膝关节肿痛伴活动受限，多次就诊外院，诊断“类风湿关节炎（RA）”，予药物治疗（具体不详），症状缓解。此后关节肿痛症状反复发作，逐渐累及双腕关节、双手掌指关节、近端指间关节，伴活动受限，晨僵，活动近1小时后可缓解，伴进行性关节肿胀变形。期间未遵医嘱用药及系统诊疗。

7年前再发双肩关节、双肘关节、双腕关节、双手掌指关节肿痛，并出现腰骶部、双侧髋关节酸痛，活动时加剧，不能行走，伴低热，无皮疹，无口腔溃疡，无脱发，无光过敏，无口干、眼干，就诊我科。

■查IgG：26.80g/L，C3：0.55g/L↓，C4：0.10g/L，血沉（ESR）：120mm/h，类风湿因子阳性，抗环瓜氨酸肽抗体（CCP）：6.8U/ml，ANA（荧光）：核颗粒型阳性（1:1000）↑，抗ds-DNA抗体（荧光）：阳性，抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗RO-52阳性，诊断为重叠综合征RA系统性红斑狼疮（SLE）继发性干燥综合征。

予“甲泼尼龙、来氟米特、羟氯喹、白芍总苷”等治疗原发病，好转后出院，后未规律服药，未规律诊治。

5年前再发多关节肿痛，伴晨僵，活动受限，予“甲泼尼龙、来氟米特、羟氯喹、白芍总苷”治疗原发病，后未规律服药，未规律诊治，关节肿痛反复发作。

2年前出现全身多关节间断游走性疼痛，左侧髋关节胀痛，消瘦，于我院住院治疗，予“甲泼尼龙、羟氯喹治疗原发病及抑酸护胃、预防骨质疏松等治疗”，症状缓解后出院，出院后未规律服药。

1周前无明显诱因下出现双下肢浮肿，伴双踝关节肿痛，伴恶心呕吐，食入即吐，纳差，食少，乏力，寐可，小便调，大便三日未排。近1月来体重减轻2kg。再次入院。

■既往史：10年前因双侧髋关节疼痛、不能行走，就诊于外院，诊断为“双侧股骨头坏死”，予“双侧全髋关节置换术”，术顺（具体不详），恢复尚可。

■入院查体：T：36.3℃ P：63次/分 R：20次/分 BP：123/66mmHg。双髋外侧可见一长约10cm陈旧性手术疤痕。右手尺偏畸形，双踝关节压痛，双足跖趾关节外翻畸形，双下肢重度凹陷性浮肿。

■辅助检查：

类风湿因子（RF）：596.00IU/ml↑，抗CCP抗体、抗角蛋白抗体（AKA）：正常。

抗核提取物抗体（ENA谱）测定+抗核抗体(ANA)测定：ANA（荧光1:1000）：核均质+胞浆颗粒阳性↑，ANA（荧光1:>1000）：核均质阳性↑，抗R0-52抗体：33.00阳性，抗SSA抗体：55.00强阳性，抗SSB抗体：67.00强阳性，抗核小体抗体：62.00强阳性，抗组蛋白抗体：14.00弱阳性。抗双链DNA抗体（ElisA测定）：2.776S/CO阳性。

■体液免疫检查：免疫球蛋白IgA：4.87g/L↑，免疫球蛋白IgM：3.85g/L↑，免疫球蛋白IgG：16.50g/L↑，补体C3：0.58g/L↓。

■血细胞分析：白细胞计数：3.0*109/L↓，淋巴细胞数：0.5*109/L↓，嗜酸性粒细胞数：0.0*109/L↓，淋巴细胞百分率：15.5%↓，红细胞计数：2.68*1012/L↓，血红蛋白量：64.0g/L↓，红细胞压积：0.191l/L↓，平均红细胞体积：71.1fl↓，平均红细胞血红蛋白含量：23.8pg↓。

C反应蛋白（CRP）：54.93mg/L↑，红细胞沉降率测定(ESR)：>140mm/h↑

■直接抗人球蛋白试验（Coombs试验）：阳性↑，直接抗人球蛋白试验（IgG+C3）：Coombs试验（抗C3d）：阳性↑。

■生化全套：钾2.98mmol/L↓，白蛋白18.3g/L↓，甘油三酯2.25mmol/L↑，总胆固醇8.25mmol/L↑，低密度脂蛋白5.15mmol/L↑，高密度脂蛋白0.82mmol/L↓。

D-2聚体：4.99mg/L，纤维蛋白原7.37g/L，纤维蛋白原降解产物：13.22mg/L。

■尿液分析+尿沉渣定量：蛋白质：3+↑，余正常。肾脏损伤指标：微白蛋白691mg/L，微白蛋白/CREA 149.99mg/mmol。

24小时尿蛋白定量：4.094g↑，24小时微白蛋白2375mg↑。

■手掌DR+膝关节DR+足DR：

1、双手、双足及双膝关节多关节骨质疏松，RA？请结合病史、临床及相关检查。

2、双手第1掌腕关节退行性骨关节病。

3、双足踇外翻畸形。

4、双膝关节退行性变。

双手正位片DR：

图1.双手第1掌腕关节对合欠佳，关节间隙变窄，关节面骨质硬化，双手近侧部分掌指关节间隙稍变窄，双手诸骨骨密度减低，以关节周围为著。

双足正位片DR：

图2.双足踇趾外翻畸形，与第2趾部分重叠，双足诸骨骨密度减低，以关节周围为著。

■肺部CT：

1.右肺上叶、下叶小结节，部分较前片相仿，建议随诊。

2.左肺上叶局限性肺气肿；右肺及左肺下叶散在慢性炎症。

3.双侧胸腔少量积液，心包少量积液。

4.扫及双侧甲状腺结节伴钙化灶，请结合甲状腺超声检查。

■全腹CT：

1.考虑慢性胆囊炎伴胆囊多发结石；胆总管中下段多发结石伴肝内外胆管扩张。

2.右肾囊肿可能，建议必要时增强扫描。

3.盆腔少量积液；腹部肠系膜脂肪密度稍增高，腹壁皮下周围软组织水肿。

4.扫及双髋关节置换术后改变。

心脏彩超：二尖瓣反流（轻度），主动脉瓣反流（轻度），三尖瓣反流（轻度），左室舒张功能减退。

骨密度测定：骨量减少。

入院SLE活动度指数（SLEDAI）评分为10分。RA 28关节疾病活动性（DAS28）评分4.16分。

➤主要诊断：

1、Rhupus综合征 狼疮性肾炎 肾病综合征 自身免疫性溶血性贫血 中度贫血 继发性干燥综合征

2、低钾血症

入院后治疗甲泼尼龙足量诱导缓解、吗替麦考酚酯（MMF）抑制免疫、羟氯喹调节免疫，氯沙坦钾降尿蛋白，补钾、补充人血白蛋白、改善微循环、预防血栓及阿法骨化醇软胶囊、碳酸钙D3片预防骨质疏松及抑酸、保护胃黏膜等治疗。

RA重叠SLE究竟是什么疾病？如何治疗？

RA是一种以侵蚀性、对称性、多关节炎为主要表现的慢性全身自身免疫性疾病，后期可出现关节破坏畸形，功能丧失。RA多发于中年女性，血清中可有RF、抗CCP抗体阳性。

SLE是以T、B淋巴细胞过度活化、产生多种自身抗体和形成免疫复合物沉积为发病特点，导致靶器官损害，可累及全身多系统的自身免疫病，多发于育龄期女性。

本例患者反复多关节肿痛17年余，累及多关节，根据1987年ACR RA分类诊断标准，符合：

1）晨僵；

2）≥3个关节区的关节炎；

3）手关节炎；

4）对称性关节炎；上述症状均持续6周以上。

5）血清RF阳性；

6）影像学改变，故RA可确诊。

同时该患者根据1997年ACR SLE分类诊断标准：

1）ANA阳性；

2）免疫学异常：抗ds-DNA抗体阳性；

3）血液学疾病：自身免疫性溶血性贫血、Coombs试验阳性；

4）肾脏病变：尿蛋白：4.094g/24h＞0.5g/24h；

5）胸膜积液，故SLE可确诊。

综上所述，结合此例患者的病史、症状体征及辅助检查，可明确诊断RA合并SLE。RA和SLE重叠，又称Rhupus综合征，即RA和SLE的特征同时出现在同一患者身上,可表现为RA或SLE先起病，二者间隔病程长短不等，多见于女性[1]。根据细胞因子分泌模式和生物学功能，CD4+T细胞可分为Th1和Th2两大类，Th1/Th2失衡参与了多种自身免疫病的发病，目前研究表明Th2异常活化在SLE发病中占优势，而Th1在RA发生中更占主导[2,3]，因此Rhupus综合征并不常见。

李正芳等[4]通过回顾性分析21例Rhupus综合征患者发现：

（1）Rhupus综合征多以RA起病且RA表现较SLE表现严重；

（2）多以围绝经期女性或闭经女性为主，其发病可能与性激素水平的变化有关；

（3）Rhupus综合征中SLE相关表现中肾损害相对少见，但间质性肺病的发生率较高；

（4）出现SLE表现与RA起病的间隔时间约为10年。

本文此例患者，女，74岁，围绝经期以RA起病，确诊RA 10年后出现SLE特异性自身抗体不能用RA解释，符合SLE分类标准，与李正芳等[4]报道相符，但此次该患者以狼疮肾炎、肾病综合征复发入院，与李正芳等[4]报道不一致，考虑与该患者长期未规范治疗，未规律服药导致病情恶化有关。

Rhupus综合征确诊后可使用中小剂量的糖皮质激素及传统DMARDs（甲氨蝶呤、来氟米特、羟氯喹、雷公藤等）药物控制病情进展，抑制骨破坏。国外有学者报道吗替麦考酚酯和环孢素A治疗Rhupus综合征有效[5,6]。Piga M等[7]、Andrade-Ortega L等[8]研究提示，利妥昔单抗是治疗难治性Rhupus综合征的一种安全有效的药物。对于甲氨蝶呤无效的Rhupus综合征，用阿巴西普（abatacept）治疗可能是有效的[9]。

关于肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF-α）治疗Rhupus综合征的疗效结果不一，有研究显示TNF-α虽能够成功治疗RA，但对Rhupus综合征及SLE效果不佳，甚至可能加重病情[10]，但一项前瞻性开放试验研究表明，TNF-α治疗Rhupus综合征具有良好的疗效，可以减少糖皮质激素的剂量，并且在难治性关节炎的患者中也具有肯定的疗效[11]。

Rhupus综合征病例具有较大异质性，临床症状表现复杂，目前临床报道多以个案为例，治疗方案暂缺乏大样本的RCT研究。

本例Rhupus综合征患者以RA多关节肿痛起病，病程中以反复多关节肿痛发作为典型临床特征，故既往治疗方案多采用甲氨蝶呤、来氟米特、白芍总苷、羟氯喹控制病情，因患者长期未规律服药及诊治，导致双手、双足多关节畸形，后出现SLE特异性抗体符合SLE分类标准，故诊断Rhupus综合征。

此次病情复发以肾病综合征为典型表现入院，SLEDAI评分10分，提示SLE病情活动，而患者此次入院无明显关节肿痛，RA病情尚稳定（DAS28评分较高考虑中度贫血导致血沉明显升高有关），故此次调整治疗方案为甲泼尼龙足量诱导缓解，MMF抑制免疫，羟氯喹调节免疫等治疗后双下肢浮肿较前减退，双踝关节肿痛较前缓解，复查白蛋白、血红蛋白较前上升，目前患者已出院，门诊随诊中。

小结

（1）当RA患者出现SLE典型临床表现如蝶形红斑、口腔溃疡、脱发或特异性自身抗体如抗ds-DNA抗体、抗SM抗体阳性及抗心磷脂抗体阳性；SLE患者存在类风湿结节，高滴度RF、抗CCP抗体及RA典型的关节放射学改变，需考虑Rhupus综合征的存在[12]。此时应及时完善诊断RA、SLE的相应辅助检查及病史采集、查体等，早期诊断，详细评估病情后制定针对性治疗方案，密切随诊，避免靶器官损害。

（2）Rhupus综合征可能导致重要脏器损害及关节破坏，其预后与脏器受累有关，一般认为其预后较单纯SLE好，但较单纯RA差，SLE与RA的治疗方案虽有相似，但具体治疗仍存在一定差异，因此Rhupus综合征患者应定期监测病情活动相关指标，判断是以SLE还是RA病情活动为主，及时调整治疗方案进行针对性治疗，有利于改善患者预后。

资料来源：

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[3]Mellado M, Martínez-Muñoz L, Cascio G, Lucas P, Pablos JL, Rodríguez-Frade JM. T Cell Migration in Rheumatoid Arthritis. Front Immunol. 2015 Jul 27;6:384.

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[7]Piga M, Gabba A, Cauli A, Garau P, Vacca A, Mathieu A. Rituximab treatment for 'rhupus syndrome': clinical and power-Doppler ultrasonographic monitoring of response. A longitudinal pilot study. Lupus. 2013 May;22(6):624-8.

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[9]Ikeda K, Sanayama Y, Makita S, Hosokawa J, Yamagata M, Nakagomi D, Takabayashi K, Nakajima H. Efficacy of abatacept for arthritis in patients with an overlap syndrome between rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. Clin Dev Immunol. 2013;2013:697525.

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本文来源：医学界风湿免疫频道

责任编辑：叶子

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