Brain | BTK抑制剂可改善抑制肌萎缩侧索硬化症的神经炎症与神经退行性病变

撰文 | Johnny

肌萎缩侧索硬化症（ amyotrophic lateral sclerosis ， ALS ）是一种以上下运动神经元进行性丢失为特征的致死性神经退行性疾病，患者通常在发病后数年内因呼吸衰竭而死亡，目前仍缺乏有效的治疗手段。神经炎症是 ALS 核心致病机制之一，活化的小胶质细胞通过 STING-NF-κB 信号轴释放大量炎性因子，驱动运动神经元死亡。然而，在小胶质细胞与运动神经元之间协调这一炎症级联反应的上游调控分子，目前尚不清楚。

近日，北京协和医院神经科 柳青 教授与中国医学科学院基础医学研究所 McKusick-Zhang 遗传医学中心 张学 教授团队在 Brain 发表研究文章 ， 张信哲 博士为共同第一作者，研究为BTK inhibition suppresses neuroinflammation and neurodegeneration in amyotrophic lateral sclerosis。 发现布鲁顿酪氨酸激酶（ BTK ）是 ALS 中驱动 cGAS-STING-NF-κB 神经炎症信号的关键上游节点，同时介导小胶质细胞的非细胞自主毒性与运动神经元的细胞自主损伤。选择性 BTK 抑制剂泽布替尼（ zanubrutinib ）在细胞模型和动物模型中均展现出显著的神经保护作用。

该研究首先分析了 ALS 患者脊髓和皮质组织，发现 BTK 在患者运动神经元及小胶质细胞中均显著活化，且下游 p-STING 、 p-TBK1 、 p-IRF3 及 NF-κB 等炎症信号通路成分同步升高，提示 BTK 介导的炎症轴在 ALS 病理中发生了全面异常激活。进一步地，研究团队利用携带 SOD1 突变的 ALS 患者外周血单核细胞构建了 hiPSC 来源的小胶质样细胞（ hiPSC-MG ）和运动神经元（ hiPSC-MN ）模型，从细胞层面系统重现了 ALS 的病理特征。单细胞 RNA 测序结果显示， ALS hiPSC-MG 呈现向疾病相关小胶质细胞（ DAM ）演变的转录特征，其 NF-κB 炎症活化增强、吞噬功能明显受损。 ALS hiPSC-MN 则表现为内源性 DNA 损伤积累、 STING 通路异常激活及凋亡增加，使用 STING 特异性抑制剂 H-151 处理后，上述细胞自主性损伤可得到显著缓解 。

研究还利用条件培养基实验证明， ALS hiPSC-MG 分泌的炎性因子可通过旁分泌方式加剧运动神经元凋亡，揭示了 ALS 中小胶质细胞与运动神经元之间存在的病理性神经免疫交叉对话 。在此基础上，研究团队系统评估了已获 FDA 批准的选择性 BTK 抑制剂泽布替尼的治疗效果：在细胞层面，泽布替尼可同时恢复小胶质细胞的吞噬功能、抑制其炎性激活，并减轻运动神经元的 STING-NF-κB 损伤及 DNA 损伤，显著降低神经元凋亡 。

在经典 ALS 动物模型 SOD1-G93A 小鼠中，口服给予泽布替尼后，小鼠运动功能明显改善，脊髓运动神经元数量得到保护，神经炎症标志物显著降低，中位生存期也得到延长。值得注意的是，泽布替尼在抑制 BTK/NF-κB 炎症轴的同时，还通过 FOXO3A-PI3K-AKT 通路增强了神经元内在的存活信号，提示其具有 " 抗炎 + 促存活 " 的双重神经保护机制。

该研究将 BTK 确立为 ALS 中连接小胶质细胞炎性激活与运动神经元损伤的关键调控节点，并证明泽布替尼可同时靶向这两个病理环节，在体内外均具有明确的神经保护效果。 鉴于泽布替尼已具备成熟的临床安全性数据，该研究为 ALS 的转化治疗提供了重要的理论基础和候选策略 ，但需要指出的是，药物对于 ALS 治疗是否真正有效，还需要未来临床试验提供依据尚可确认。

论文第一作者： 柳青、张信哲，通讯作者： 柳青（北京协和医院神经科）；张学（中国医学科学院基础医学研究所 McKusick-Zhang 遗传医学中心）

原文链接：https://academic.oup.com/brain/advance-article-abstract/doi/10.1093/brain/awag070/8490264

制版人：十一

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