喝茶、降糖药，改写中老年人肠菌功能？迄今最大规模国人数据出新

以前我对肠道菌群促进健康的理解，其实还挺“朴素”的——多给肠道来点益生菌，身体因此也会更健康。

甚至有段时间，肠道不舒服，还会安慰式地吃点益生菌，当下立想：拜托这些好菌，进去了记得帮我把肠道修一修。

然而，当“肠道与衰老”、“益生菌延寿”等话题热度渐高后，难免发现，我们好像一直在关心“菌群平衡”、“好菌多少”的问题，却很少追问：肠道里的这些小家伙，到底在干嘛？

过去十几年，肠道菌群研究的主流是宏基因组学——也就是通过测肠道里所有微生物的DNA，识别有哪些细菌的存在。然而，DNA只是遗传蓝图，而蛋白质才是生命的直接执行者。

于是研究人员想到——直接去测菌群们产生的蛋白质（即它们正在执行的功能）。还真别说，一番操作后，有关衰老、代谢疾病、肠道菌群的真实工作状态又有了新发现[1]。

测肠道菌群的蛋白质组，并不是啥新鲜事，但过去多受限于技术与成本，样本量通常仅为几十至几百例，且缺乏针对国人的数据。

为弥补这些缺陷，此次研究纳入了广州的1399名中老年人，共分析了1967份粪便样本，识别到了9万多种肠道菌群蛋白，堪称迄今为止最大规模的肠道菌群蛋白组学研究

图注：研究样本（其中包含了568份纵向样本）

通过对这些蛋白质组学数据进行分析，研究首先揭示了肠道菌群在80%以上人群中都稳定存在的核心功能，包括：处理碳水化合物和氨基酸（即分解食物）、产生能量以及合成蛋白质

有趣的是，这些核心功能还与短链脂肪酸（如公认有益健康的丁酸）的生成密切相关，体现了肠道菌群在维持人体正常新陈代谢方面的基本功

然而，肠道菌群的这些核心功能不是一成不变的。研究发现，一个人的血脂水平、大便情况、喝不喝茶、年龄以及有没有得糖尿病并且在吃降糖药（药物尤其显著），是驱动肠道菌群功能发生变化的关键因素

图注：驱动功能变化的因素及相关因素对细菌种类变化的影响

单拎年龄来讲，横断面（同时观察不同年龄人的样本）和纵向（同一拨人分析3年前后的样本）分析均显示：肠道菌群在衰老过程中经历了功能重编程

具体而言，衰老使肠道菌群的“维护保养”功能逐渐掉线，而“抢能量、抗压力”的功能变强。而且，这似乎并不是小打小闹，而是波及到了核心代谢系统的整体重塑。也即，肠道菌群会在大环境变差下努力适应。而这适应，反过来也可能影响到宿主的代谢平衡和免疫功能。

图注：衰老使肠道菌群的功能发生变化

顺着这个逻辑往下看常见的代谢疾病，有意思的来了。

2型糖尿病、高血压、血脂异常、代谢综合征——这些常见的问题虽然看起来各不相同，但在肠道菌群这里，却出现了高度相似的变化特征：

有益菌群减少

研究显示，多种微生物类群在上述所有代谢疾病中均出现了“人数锐减”，尤其是普拉梭菌和链状双歧杆菌这两种肠道中重要的共生菌。普拉梭菌是丁酸的主要生产者，链状双歧杆菌则能为其提供乙酸底物，两者协同维护着肠道屏障和健康。

这提示，在这些疾病状态下，与健康相关的核心菌群结构可能发生了系统性的改变。

基础代谢功能衰退

在上述代谢疾病中，肠道菌群处理碳和能量的能力出现了下降，获取能量的相关过程受到了抑制，同时吸收营养和维持内外平衡的功能也在减弱

进一步发现，这些功能变化主要集中在一系列微生物自身的基础代谢通路上，如与能量来源有关的碳代谢通路、氨基酸和脂肪酸生物合成通路等，说明疾病状态下，肠道菌群的基础代谢功能出现了下降。

图注：常见代谢疾病中，肠道菌群的数量和基础代谢功能发生了变化

应激相关功能上线

特别地，研究人员发现，单环β-内酰胺生物合成通路在慢性疾病下也发生了明显富集。

单环β-内酰胺是一种抗生素，这一通路的变化可能指示：在疾病状态下，肠道微生态竞争加剧，一些菌群开始生产抗生素类物质去争夺生存空间。当然，也不排除部分携带相关基因的条件致病菌比例上升。。

发现没？这些变化，跟衰老中观察到的那套几乎一模一样！

这带来一个值得思考的问题：如果这些看似不同的疾病（包括衰老），在更底层共享一套“肠道菌群功能改变的逻辑”，那未来的干预，是否有可能从单一疾病干预，转向基于对肠道菌群功能的调节，可能实现 “一把抓”的效果？

尽管还没有确切答案，这项研究在代谢疾病样本中的发现，为我们提供了一些有价值的线索：

研究发现，药物干预，能部分减弱或逆转代谢疾病相关的肠道菌群功能异常。多种与代谢和能量相关的肠道菌群功能在疾病状态下发生了紊乱，而在药物治疗后趋于恢复。

图注：不同代谢疾病中，药物干预对特定菌相关蛋白表达的影响

例如，在糖尿病样本中，有一个很有意思的发现：一种埃氏巨球型菌（能利用乳酸，产生对代谢健康有益的丁酸），在糖尿病病人身上明显更多，而且在使用降糖药（如二甲双胍、阿卡波糖）后数量增加

一方面，该菌在糖尿病环境中的活跃，表明其可能正以代偿性的方式在努力处理废料和生产能量。另一方面，降糖药可能通过促进它的生长或扩增，间接加强了其能量获取和代谢通量，因而在糖尿病中表现出了重要的调控作用。

图注：降糖药促埃氏巨球型菌生长，以及促该菌产生丁酸来降血糖

这就带来一个新的视角：药物，可能通过助力或改善肠道菌群的功能发挥作用。而这种干预思路，不止在糖尿病等代谢疾病中适用，在对抗衰老的过程中，可能同样有用！

其实，已经有人在做“定义功能组合”的菌群药物了，美国的Vedanta Biosciences公司正在做的，就是一种由特定菌种、按固定比例组合而成的口服活菌药物，用于治疗胃肠疾病。这本身就是一种试图从系统层面修复肠道菌群功能的干预手段[2]；

图注：Vedanta Biosciences官网

另外，Synlogic公司也正在积极探索“工程菌”干预策略——即先深入理解疾病的具体代谢缺陷或功能失调的情况，然后通过对单个细菌进行基因工程改造，让它们去执行特定的功能

这些针对肠道菌群功能的干预策略，为抗衰带来了新的思路：如果代谢疾病与衰老在底盘上共享一套菌群功能改变的逻辑，那么未来抗衰，除了遥远的基因编辑，也有更多成功的可能发在我们每天都能喂养、也能干预的——肠道里。

[本文的名称是《Large-scale metaproteomics of human gut microbiota reveals microbial functions in metabolic diseases and aging》，发表于《Cell Metabolism》期刊，通讯作者是西湖大学医学院的朱怡研究员、郑钜圣博士和郭天南教授，中山大学的陈裕明教授。第一作者是Shuang Liang。本研究资助来源：国家重点研发计划（2022YFF0608403、2021YFA1301600、2020YFE0202200）、国家自然科学基金（92374112、82574079、82073529、81903316）、浙江省重点实验室建设项目（2024ZY01026）、新型疫苗与抗体平台开发项目（2024E10060）以及西湖教育基金会]

参考文献