小鼠寿命延长40倍！UCSF以药找病，维生素B3竟能治疗罕见遗传病

本文是专业学术论文解读，不做医疗建议。

维生素作为人体必需的微量营养素，早已被证实是多种代谢反应的关键辅酶，且具有价格低廉、安全性高、易获取等优势。维生素 B1 治愈脚气病、维生素 C 预防坏血病等案例，证明了维生素在疾病治疗中的潜力。

但长期以来，科学界缺乏系统方法筛选哪些遗传病可通过维生素干预，多数维生素的治疗应用局限于营养缺乏症，其在遗传病治疗中的巨大潜力未能被充分挖掘。

近日，Cell 发表了一项具有里程碑意义的研究成果，来自美国格拉德斯通研究所、加州大学旧金山分校等机构的科研团队，通过创新的营养基因组学（nutrigenomics）框架，发现维生素 B3（烟酰胺）能有效治疗致命性神经发育罕见病——NAXD 缺乏症，在小鼠模型中使患病小鼠寿命延长 40 倍以上，同时证实维生素 B2 对多种遗传病具有潜在治疗价值。

这一研究不仅为 NAXD 缺乏症患者带来治愈希望，更搭建了一套通用研究范式，有望推动维生素在更多遗传病治疗中的应用，开启精准营养治疗的新时代。

这项研究的通讯作者 Isha Jain 是旧金山格拉德斯通研究所的独立研究员、Arc Institute 的核心成员，加州大学旧金山分校（UCSF）生物化学系副教授。她的团队前段时间刚发表成果证实，全身低氧可成为癌症辅助治疗新手段。

全球已知罕见病超过 7,000 种，影响数千万人群。其中，NAXD 缺乏症是一种常染色体隐性遗传的线粒体代谢疾病，由 NAXD 基因突变导致。NAXD 基因编码的 NAD (P) HX 脱水酶，是细胞内关键的代谢修复酶，负责将能量代谢过程中产生的有毒错误代谢物 NADHX 转化为正常的 NADH。一旦该基因缺陷，有毒代谢物会在细胞内大量堆积，导致正常能量代谢核心分子 NAD (H) 耗尽，细胞无法合成足够的丝氨酸，从而引发严重的病理反应。

临床数据显示，NAXD 缺乏症患者出生后不久便会出现进行性脑萎缩、发育迟缓、癫痫发作、皮肤病变等症状，多数患者在出生后数月内夭折，目前尚无有效治疗手段，仅能通过对症护理短暂延长生命。

面对罕见病治疗困境与维生素的潜在价值，该研究团队颠覆传统因病找药的研究模式，创新性地提出“以药找病”的营养基因组学框架，即先确定潜在治疗剂（维生素 B2、B3），再系统筛选哪些遗传病对其敏感，可通过补充该维生素实现治疗。

为实现这一目标，研究团队做了一个很聪明的高通量筛选。在人类细胞里，用 CRISPR 把几乎所有基因一个个敲掉，然后把这些细胞分别养在补充维生素 B2/B3 和缺乏 B2/B3 的培养基里，看哪些基因敲掉后细胞会死，但只要加够维生素就能被“救回来”。

针对维生素 B2和 B3 开展筛选的原因是，这两种维生素均为人体代谢关键辅酶的前体。B2 参与合成 FAD（黄素腺嘌呤二核苷酸），B3 参与合成 NAD (H)（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）和 NADP (H)（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸），二者在能量代谢、氧化还原反应等核心生命过程中发挥不可替代的作用。

最终，他们发现两种维生素分别对应数十种候选疾病基因。

对于维生素 B2，筛出了两个已知的靶点（SLC52A2、FLAD1），它们的缺陷导致的遗传病本来就靠补维生素 B2 治疗，这直接验证了方法的可靠性。另外还发现了一个新靶点 GPX4，在动物模型中，研究人员证实，如果给予缺乏维生素 B2 的饮食，会显著加速神经元特异性 GPX4 敲除小鼠的运动功能衰退（加重病情） ，补充维生素 B2 则能缓解。

针对维生素 B3 的筛选中，NAXD 排第一，敲掉 NAXD 的细胞对维生素 B3 特别敏感，添加维生素 B3 就能救回来。

为了验证维生素 B3 对 NAXD 缺乏症的治疗效果，研究团队构建了 NAXD 基因敲除小鼠模型，完美复现人类患者的病理特征：出生正常，但出生后几天就快速恶化、脑损伤、死亡。

当研究人员给怀孕母鼠喂食缺乏维生素 B3 的饮食时，所有携带双突变的小鼠在胚胎期就全部死亡，证明了该疾病对维生素 B3 高度依赖。

但如果从小鼠出生后立即开始每天给小鼠腹腔注射高剂量维生素 B3（750mg/kg），结果令人震惊：原本仅能存活 0-7 天的小鼠，在维生素 B3 治疗后存活时间延长至 50 天以上，寿命提升超过 40 倍，且外观、体重与正常小鼠无明显差异；病理检测显示，治疗后的小鼠大脑神经炎症和细胞凋亡完全消失，皮肤结构恢复正常；代谢分析证实，大脑中 NAD (H) 和丝氨酸水平均恢复至正常水平，有毒代谢物的负面影响被彻底抵消。

研究同时发现了关键的治疗窗口：若出生后 2 天才开始 B3 治疗，则完全无法改善小鼠存活状态，表明 NAXD 缺乏症的治疗必须尽早介入，出生后立即补充 B3 是挽救生命的关键。研究团队建议将 NAXD 基因纳入新生儿筛查，实现疾病的早发现、早治疗，挽救患者的生命。

研究团队同时也明确了维生素 B3 的治疗机制，高剂量维生素 B3 可直接补充细胞内 NAD (H) 的含量，即便有毒代谢物 NADHX 仍存在，但充足的 NAD (H) 可保证丝氨酸合成、能量代谢等关键过程正常进行，从而逆转病理损伤。

尽管取得重大突破，该研究仍存在一定局限。其一，对维生素 B2 的研究仅验证了缺乏会加重病情，尚未开展高剂量维生素 B2 对 GPX4 缺陷疾病的治疗实验，需后续临床研究验证其治疗效果；其二，虽明确丝氨酸缺乏是 NAXD 缺乏症的核心病理环节，但未完全量化 NAD (H) 减少与 NADHX 直接抑制酶活性的相对贡献；其三，研究聚焦脑内皮细胞等核心靶点，但未排除其他细胞类型或外周组织对疾病进展的影响。

针对这些问题，研究团队已规划后续方向：开展维生素 B3 治疗 NAXD 缺乏症的临床实验，确定人类患者的适宜剂量和治疗方案；深入探索不同组织、细胞类型对 NAXD 缺陷的敏感性差异；扩展营养基因组学框架至其他维生素和微量元素，筛选更多可通过营养干预治疗的遗传病；探索维生素 B3 在常见代谢性疾病中的应用潜力。

1.https://www.youtube.com/watch?v=v2dQjNjwwgQ

2.https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.01.022

3.https://arcinstitute.org/news/vitamin-hunters

4.https://gladstone.org/news/vitamin-b3-therapy-offers-hope-fatal-childhood-disease

运营/排版：何晨龙

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