Nature｜环境驱动的免疫印记如何限制过敏发生

撰文 | 阿童木

适应性免疫系统通过将高度特异的抗原识别与差异化的效应程序相耦合，使机体能够针对不同类型的外界刺激作出相对精准的免疫应答。病毒和细菌感染通常诱导以干扰素产生和细胞毒反应为特征的I型免疫应答，而寄生虫、毒素及组织损伤相关刺激则更易触发以IL-4、IL-5和IL-13为核心的II型免疫反应。过敏性疾病 （ 如哮喘、特应性皮炎和食物过敏 ） 通常被视为II型免疫反应在缺乏真实病原威胁时的异常放大，其靶向对象往往是本应被免疫系统忽略的环境抗原【1】。

尽管遗传背景为个体的过敏易感性提供了基础，但流行病学证据表明， 环境变化才是过去数十年过敏性疾病快速上升的主要驱动力【2】。过敏患病率在全球范围内呈现明显地域差异，具有相似遗传背景的人群在不同生活环境中表现出截然不同的过敏风险，而这一变化速度远超遗传变异所能解释的尺度。

值得注意的是，大多数过敏性疾病起始于婴幼儿或儿童早期，并常长期维持。即便临床干预可在一定程度上诱导对特定过敏原的耐受，也往往难以从根本上重塑个体的免疫偏向【3】。这提示，免疫系统是否朝过敏或非过敏方向极化，很可能在首次抗原遭遇的早期阶段即被“设定”，并在后续免疫经历中被持续强化。

近日，耶鲁大学 R. Medzhitov 实验室等在

Nature

Environmentally driven immune imprinting protects against allergy

先前研究表明，无特定病原体（SPF）条件下饲养的小鼠免疫系统类似于新生人类，而非实验室环境或野生小鼠的免疫特征更接近健康成人人类。 作者 利用非无菌环境来源的“宠物店小鼠”模型，发现与SPF条件下饲养的小鼠相比，这些小鼠在多种致敏途径下均对过敏性休克表现出显著抵抗。无论通过肠道、肺部还是皮肤进行致敏， 宠物店小鼠在系统性挑战时仅出现轻微反应，而SPF小鼠则发生严重体温下降和休克。

进一步分析表明，这种保护并非源于肥大细胞或其下游效应通路的功能缺陷。即便在皮肤致敏后产生与SPF小鼠相当水平的IgE，宠物店小鼠仍表现出显著的过敏保护，其共同特征是过敏原反应性IgG1和IgG2水平显著升高，IgG/IgE比率明显 上升 。被动激活肥大细胞或直接给予组胺等介质并未消除两组间差异，提示保护发生在肥大细胞激活之前，即过敏致敏的免疫启动阶段。血清转移实验进一步证实 了这一机制。因此， 宠 物店小鼠通过在过敏原暴露时产生以IgG为主的体液反应，从而获得对过敏致敏的保护 。

这一体液免疫特征的形成，与宠物店小鼠在未接触模型过敏原的情况下即存在的交叉反应性免疫记忆密切相关。研究发现，未经鸡卵清蛋白（cOVA）免疫的宠物店小鼠血清中已可检测到针对cOVA的反应性IgG，而SPF小鼠仅在免疫后才出现类似反应。通过表位展示系统分析显示，宠物店小鼠的抗体反应覆盖多个cOVA表位，且并非来源于单一抗原，而 更像是累积免疫经验形成的“随机组合”反应库 。单克隆抗体对通用肽库的分析也显示出极广泛的反应谱，支持 环境中多样抗原可通过交叉反应性共同塑造免疫记忆 。

由于抗原特异性IgG的形成依赖于T细胞辅助，研究进一步分析了T细胞记忆状态。结果显示，未经免疫的宠物店小鼠脾细胞在体外即可对cOVA和钥孔血蓝蛋白 （ KLH ） 产生显著 的 IFNγ反应，而IL-4反应极低，提示其已存在I型记忆T细胞而非II型记忆。流式细胞术证实了cOVA反应性记忆CD4 ⁺ T细胞的存在。 这一特征与成人中普遍观察到的、由交叉反应性驱动的 “ 未直接暴露即具反应性 ” 记忆T细胞现象高度一致 ，也为宠物店小鼠在明矾致敏后仍产生IgG2提供了解释 。

通过寄养和同笼实验，研究进一步证明了这一免疫状态主要由环境而非遗传决定。将宠物店新生小鼠寄养于SPF母鼠后，其免疫特征转变为SPF型，成年后重新表现出对过敏的高度易感性；相反，SPF小鼠在与宠物店环境接触后逐渐获得IgG主导的体液反应并受到过敏保护。更重要的是，在实验室繁殖的宠物店后代仅在围产期致敏时表现出严重过敏反应，而成年后致敏则不再易感， 提示存在一个随免疫经验积累而逐步关闭的过敏易感窗口 。围产期形成的过敏状态也并非不可逆，成年后进一步抗原暴露可通过提高IgG水平而削弱过敏反应。

为验证交叉反应性记忆本身是否足以提供保护，研究在SPF小鼠中构建了简化模型。无论是通过I型驱动的李斯特菌感染，还是在完全弗氏佐剂（CFA，主要驱动I型免疫反应）条件下预先暴露与cOVA序列相近的鸟类OVA同源物，均可在不降低IgE水平的情况下，通过提高IgG反应而显著减轻后续过敏性休克。即便在已建立过敏状态后，后续I型条件下的抗原或同源物暴露仍可部分逆转过敏表型。 因此， 这些简化实验重现宠物店小鼠表型，表明 交叉反应性记忆，特别是环境诱导的I型记忆，能限制过敏发生和发展。

研究还发现，在耐受性环境中，交叉反应同样能够限制过敏发生。口服耐受模型显示，对cOVA的耐受可跨越较大序列差异，抑制对多种OVA同源物的致敏。进一步在豆科蛋白这一复杂抗原体系中发现，饮食中存在的大豆蛋白不仅可诱导对自身的耐受，也能交叉降低对豌豆和花生的过敏反应。这些结果表明， 交叉反应性免疫印记并不限于单一抗原体系，而是普遍存在于真实世界的多抗原暴露背景中 。

综上所述，本研究揭示了环境通过持续积累的抗原暴露，在适应性免疫系统中建立广泛的交叉反应性记忆，从而在新抗原首次遭遇时改变免疫应答的起点，限制II型免疫程序的建立。过敏并非单纯源于免疫系统的“过度反应”，而更可能是一种在免疫经验不足阶段更易出现的状态。 这一框架为理解过敏的流行趋势、早期易感窗口以及免疫干预的长期效应提供了新的机制基础。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-10001-5

制版人： 十一

参考文献

1. Carroll S L, Pasare C, Barton G M. Control of adaptive immunity by pattern recognition receptors.Immunity, 57(4): 632-648 ( 2024 ) .

2. Platts-Mills, T. A. E. The allergy epidemics: 1870-2010.J. Allergy Clin. Immunol.136, 3–13 (2015).

3. Durham, S. R. & Shamji, M. H. Allergen immunotherapy: past, present and future.Nat. Rev. Immunol.23, 317–328 (2023).

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