最新发现为早期肺腺癌精准干预提供新靶点

来源：科技日报

科技日报记者 雍黎 通讯员 李春梅

2月10日，记者从陆军军医大学新桥医院获悉，该院胸外科戴纪刚教授、郑鸿教授及周东教授团队通过糖蛋白质组学等多技术手段，首次阐明SUSD2蛋白N162位点的高唾液酸化在早期肺腺癌进展中的核心作用，揭示其通过驱动肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）活化及细胞外基质（ECM）重塑促进肿瘤发展的分子机制。相关研究成果以“高唾液酸化SUSD2通过驱动细胞外基质重塑及促肿瘤成纤维细胞活化促进早期肺腺癌进展”为题，发表于国际权威期刊《癌症通讯》，为早期肺腺癌的诊断标志物开发和靶向治疗提供了全新方向。

肺腺癌是肺癌最常见亚型，约占所有肺癌病例的40%—50%。尽管低剂量CT筛查已显著提升早期检出率，使Ⅰ期患者5年生存率超85%，但肿瘤复发与转移仍导致晚期患者预后不佳。CAFs作为肿瘤微环境中最丰富的基质细胞，通过分泌ECM重塑肿瘤生存环境，是促进肿瘤侵袭转移的关键“推手”，但其活化的分子调控机制长期未被明确，限制了针对性治疗策略的开发。

该研究采用质谱-based糖蛋白质组学技术，发现早期肺腺癌组织中N-糖基化修饰的唾液酸化异常上调，其中242种N-糖基化蛋白表达升高，ST3GAL4是介导CAFs唾液酸化的关键唾液酸转移酶。临床数据显示，ⅠA期肺腺癌患者中，高唾液酸化或高ST3GAL4阳性CAFs浸润者总生存期显著缩短，提示唾液酸化可作为早期肺腺癌不良预后标志物。

进一步研究明确，CAFs中SUSD2蛋白的N162位点是唾液酸化关键靶点，ST3GAL4催化该位点唾液酸化后，可通过激活AKT/Smad2通路促进ECM成分分泌，增强CAFs促肿瘤能力。体外及体内实验均验证，抑制唾液酸化、敲低ST3GAL4或阻断SUSD2-N162位点唾液酸化，可显著减弱CAFs的促癌作用，抑制肿瘤进展。

临床样本分析佐证，肺腺癌组织中ST3GAL4⁺FAP⁺和SUSD2⁺FAP⁺CAFs比例显著高于正常肺组织，且Ⅰ-Ⅱ期患者中高比例者预后更差，二者可作为早期肺腺癌预后评估指标和治疗靶点。

该研究首次揭示“ST3GAL4-SUSD2（N162唾液酸化）-AKT/Smad2-ECM重塑”这一关键通路，突破了蛋白质翻译后修饰调控CAFs功能的认知空白。靶向该通路的唾液酸化修饰，可为早期肺腺癌提供新型“糖基化靶向”治疗策略。未来团队将推进相关标志物的临床转化，开发针对性抑制剂，改善患者预后、降低复发风险。