我国科学家开辟生物催化新路径

本文转自：人民网-北京频道

人民网北京1月30日电 （记者赵永新）北京大学雷晓光教授团队在生物合成与生物催化领域取得重大突破：首次提出并验证了一种不同于既有方法的全新生物催化策略，实现了酰胺键的变革性生物合成，为生物制造这一战略性新兴产业提供了精准、绿色、高效的催化利器。

相关论文北京时间1月30日凌晨在《科学》发表。

“该论文所描述的酶工程研究成果显著。”《科学》审稿人如此评价：“此类酶在酰胺合成及多种酰胺类药物的高效制备中极具应用价值。”

据雷晓光介绍，在微观分子世界有一种化学键如同“针线”，能将氨基酸“缝合”成蛋白质、把小分子“编织”成治病的良药，它就是被誉为“生命体系和现代医药分子基石”的酰胺键。目前，临床所使用的小分子药物中，超过60%含有酰胺键结构；药物研发过程中，一半以上使用的化学反应是酰胺键构建。

雷晓光教授在接受采访。本人供图

雷晓光介绍，在过去100多年里，科学家们前仆后继，推动“分子桥梁”技术不断更新迭代，产生了多项诺奖成果。1902年的诺贝尔化学奖得主埃米尔·费歇尔，首次用化学方法实现了在多肽中酰胺键的构建；1955年，约翰·谢汉和罗伯特·伍德沃德（1965年诺贝尔化学奖得主）在明星药物分子青霉素的全合成中引入了一种神奇的物质——二环己基碳二亚胺（DCC），开启了现代多肽化学的大门；罗伯特·布鲁斯·梅里菲尔德利用酰胺缩合反应发展了多肽固相合成方法，荣获1984年诺贝尔化学奖。

他说，自上世纪90年代以来，随着分子生物学技术的发展，酰胺键的构建策略逐步从“化学驱动”走向“化学—生物融合”，酶催化等生物方法已经成为酰胺键合成的重要补充。但是，目前所使用的主要催化酶还集中于经典的连接酶（ligase）或脂肪酶（lipase），催化活性相对较低、底物适用性窄，并且都无法摆脱“羧酸依赖”。

雷晓光团队通过对自然界中经典的醛脱氢酶（英文简称ALDH）进行理性酶工程改造与定向进化，成功将其转化为一种能够催化醛直接与胺反应生成酰胺的氧化型酰胺合成酶（英文简称OxiAm）。该研究首次在“新于自然”的生物催化体系中，系统性实现了从非羧酸出发的低氧化态合成前体实现酰胺键构建的变革性方法。该方法不再依赖会产生大量“建筑垃圾”的酰胺缩合剂，实现了“一个都不浪费”的理想反应，所有原料原子都能进入最终产品。

据介绍，在温和的水相条件下，OxiAm 能够高效催化多种结构多样的醛与胺底物，展现出良好的底物（生化反应的起始物质）普适性和化学选择性。与传统化学氧化酰胺化方法相比，该体系无需贵金属催化剂或有毒氧化剂；与已有生物酰胺合成方法相比，则完全摆脱了对羧酸底物、ATP 或高能酰基供体的依赖，代表了一种全新的生物催化反应类型。

更具突破性的是，研究团队进一步将 OxiAm 与醇脱氢酶相结合，构建了两步酶级联反应体系。在该体系中，常见、稳定且来源广泛的醇类底物首先被氧化为相应的醛，随后在同一反应体系中直接转化为酰胺产物。这一设计使酰胺键的构建起点进一步前移至更低活化态的醇类原料，极大拓展了合成原料的选择空间。

基于这一全新的“醇/醛逻辑”，研究人员以抗白血病明星药物伊马替尼（商品名“格列卫”）为代表性药物分子，对其合成路线进行了从头设计。与传统以羧酸为核心的合成路线相比，新策略能够减少三分之一的反应步骤，可大幅降低副产物生成，在酰胺键构造过程中实现了百分之百的原子经济性，展示了其在药物研发与工业制造中的巨大应用潜力。