三篇Cell | Epstein–Barr 病毒在多发性硬化发病机制中的免疫角色

撰文丨雪月

多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是一种以中枢神经系统脱髓鞘和神经轴突损伤为特征的自身免疫性疾病，其发病机制长期被认为涉及遗传易感性与环境因素的复杂交互。其中，Epstein–Barr 病毒（EBV）感染几乎存在于所有 MS 患者中，被视为目前已知最强的环境危险因素。然而，长期以来 EBV 在 MS 中究竟扮演“必要背景”还是“直接驱动因素”，始终缺乏清晰的机制性解释。尤其是，EBV 如何跨越外周免疫系统的耐受屏障，重塑中枢神经系统内的免疫反应格局，仍是该领域的核心未解问题。

近日，Cell同期发表 3篇文章 ，第一篇为来自瑞士巴塞尔大学的Tobias Derfuss团队的Myelin antigen capture in the CNS by B cells expressing EBV latent membrane protein 1 leads to demyelinating lesion formation；第二篇是来自瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡医学院的Olivia G. Thomas 团队发表的Anoctamin-2-specific T cells link Epstein-Barr virus to multiple sclerosis。 这两篇文章从 B 细胞 与 CD4⁺ T 细胞 两条关键免疫轴线出发，首次在细胞与分子层面构建了一个闭环模型，系统阐明 EBV 如何突破中枢神经系统的免疫耐受，驱动脱髓鞘病变的发生与维持。

Tobias Derfuss 等人的研究重新定义了 MS 中 B 细胞致病性的起点：自身反应性 B 细胞并非必须在外周淋巴器官获得髓鞘抗原，而是可以在 CNS 实质内直接“就地”捕获抗原 。在病毒感染或炎症条件下，B 细胞可进入脑实质，与抗原表达的神经元或胶质细胞直接接触，并通过 BCR 介导的方式从细胞膜上提取抗原。

然而，该研究同样明确指出，这一过程在生理条件下并不会自动转化为病理反应。相反，髓鞘抗原反应性 B 细胞在 CNS 内发生快速的激活诱导性细胞死亡（activation-induced cell death，AICD）。这一现象揭示了一个此前未被充分认识的概念：中枢神经系统内部本身就存在一道 B 细胞耐受“终末检查点”，用于清除偶然进入 CNS 并识别自身抗原的 B 细胞。

该研究的核心突破在于发现，EBV 潜伏膜蛋白 LMP1 可以功能性模拟 CD40 信号，从而绕过这一 AICD 检查点。LMP1 的表达使抗原捕获后的 B 细胞免于死亡，特异性地保留了一群具有生发中心样转录特征的 B 细胞亚群。这些“被拯救”的 B 细胞在脑内持续存在，并诱导局灶性 IgM 沉积和炎症性脱髓鞘病变。更重要的是，作者在部分 MS 患者脑组织中检测到了 LMP1⁺ B 细胞，为该机制提供了关键的人体病理学证据。

这一发现将 EBV 的作用从“外周免疫激活因子”提升为直接破坏 CNS 内免疫耐受结构的关键分子驱动因素。

与 B 细胞研究形成互补，Tomas Olsson 等人从 CD4⁺ T 细胞抗原特异性 切入，系统解析了 EBV 如何在 T 细胞层面塑造 CNS 自身免疫反应 。该研究鉴定 Anoctamin-2（ANO2）在神经元中表达的钙激活氯通道，为 MS 中一个高频靶向的自身抗原，约 57% 的 MS 患者可检测到 ANO2 特异性的 CD4⁺ T 细胞反应。

更具机制深度的是，研究证明 ANO2 特异性 T 细胞与 EBV 核抗原 EBNA1 特异性 T 细胞之间存在显著的交叉反应性。这种交叉不仅体现在细胞因子谱和 HLA 限制性上，还体现在 TCR 克隆组成的显著重叠。在动物模型中，无论是 EBNA1 还是 ANO2 免疫，均可诱导交叉反应性的 CD4⁺ T 细胞群体；而 ANO2 特异性 T 细胞的回输能够直接加重 EAE 的疾病严重程度，明确其致病潜能。

该研究为“分子拟态”假说提供了迄今最为直接的证据，表明 EBV 感染不仅扩大免疫反应规模，更精确地塑造了一套具有 CNS 自身抗原指向性的致病性 T 细胞库。

综合两项研究，可形成一个高度一致的致病模型：EBV 在 MS 中同时作用于 B 细胞与 T 细胞两个关键免疫耐受节点。一方面，EBV 通过 LMP1 信号拯救原本应被清除的 CNS 内自身反应性 B 细胞；另一方面，EBV 通过分子拟态建立并维持针对 CNS 抗原的致病性 CD4⁺ T 细胞记忆。B 细胞在 CNS 内捕获并呈递抗原，T 细胞提供效应性炎症放大，两者形成正反馈回路，最终导致持续性的脱髓鞘损伤。

该模型在概念上统一了多个长期存在但相互割裂的观察现象，包括 EBV 感染的“必要性但非充分性”、B 细胞清除疗法的显著疗效，以及单独的自身反应性淋巴细胞难以诱发疾病的事实。

这两篇背靠背研究提示 ，MS 的关键并非“免疫系统是否被激活”，而在于 EBV 是否重塑了免疫耐受的底层规则。这一认识支持从广谱免疫抑制转向 靶向 EBV 条件化免疫状态的精准干预。这一工作为理解 慢性病毒感染如何在非淋巴组织内部破坏免疫耐受 提供了范式，其影响可能超越 MS，适用于多种器官特异性自身免疫疾病。

第三篇是王剑教授课题组与苏黎世大学Roland Martin教授课题组合作在Cell期刊在线发表题为EBV Infection and HLA-DR15 Jointly Drive Multiple Sclerosis by Myelin Peptide Presentation的研究论文。该研究通过免疫多肽谱分析和自身反应性CD4+ T细胞功能鉴定，揭示了爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）感染与人类白细胞抗原HLA-DR15协同作用，通过呈递髓鞘自身抗原多肽并激活自身反应性CD4+ T细胞，共同驱动多发性硬化症（MS）发生的新机制。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.031

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.032

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.046

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

学术合作组织

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。