Nat Commun | 余雅梅/陈强/宗志勇揭示细菌与噬菌体“攻防大战”的新发现

在微生物的微观世界里，细菌和噬菌体如同两位棋逢对手的 “ 武林高手 ” ，在漫长的进化历程中，展开了一场惊心动魄、永不停歇的 “ 攻防博弈 ” 。它们不断 “ 修炼 ” 出各种复杂的策略，你来我往，互不相让。

以细菌为例，其拥有一套高效的 “ 防御武器 ”——限制-修饰（ restriction-modification ，RM）系统。该系统犹如为细菌 DNA 穿上了一层 “ 防护服 ” ，能够对细菌自身 DNA 进行甲基化修饰，同时如同严格的 “ 守门人 ” ，一旦发现未经此类修饰的外来 DNA （如噬菌体 DNA ），便会将其切割降解，从而阻止噬菌体入侵，保护自身安全。

然而噬菌体亦非等闲之辈，它们演化出了相应的 “ 应对策略 ” 。例如 T 偶数噬菌体，如同聪明的 “ 伪装者 ” ，会将其基因组中的胞嘧啶替换为特殊修饰形式 ——5- 羟甲基胞嘧啶（ 5hmC ）及 5- 糖基化羟甲基胞嘧啶（ 5ghmC ）。这使得细菌的 RM 系统难以识别，噬菌体得以成功侵染细菌。

但这场 “ 伪装 ” 与 “ 反伪装 ” 的较量并未终结。近日，四川大学生物治疗全国重点实验室余雅梅/陈强团队与华西医院感染性疾病中心宗志勇团队合作，在 Nature Communications 上发表题为

A bacterial defense system targeting modified cytosine of phage genomic DNA

这一新型防御系统犹如 “ 精准制导导弹 ” ， 能够特异识别并切割含有 5hmC 或 5ghmC 的 DNA 。这意味着依赖此类修饰进行 “ 伪装 ” 的噬菌体（如 T 偶数噬菌体）在该系统面前无所遁形，将被特异性清除。研究团队将其命名为 CMoRE （ Cytosine Modification Restriction Endonuclease ）。该发现清晰揭示了细菌与噬菌体之间围绕 DNA 修饰展开的激烈 “ 伪装 ” 与 “ 反伪装 ” 博弈，亦表明在进化压力驱动下，分子层面持续演化出新颖的机制与策略。

研究团队对大肠杆菌和肺炎克雷伯菌中的 CMoRE 系统进行了抗噬菌体活性检测，发现其能有效抵御 T2 、 T4 、 T6 等 T 偶数噬菌体的感染。生化实验进一步表明， CMoRE 可特异性降解含 5- 羟甲基胞嘧啶或 5- 葡萄糖基化羟甲基胞嘧啶的 DNA ，而对含普通胞嘧啶或 5- 甲基胞嘧啶的 DNA 无活性。电泳迁移率变动实验证实 CMoRE 对前述两种修饰 DNA 具有更高结合亲和力，阐明了其特异性识别与切割的分子基础。

研究还解析了来自两个菌种的 CMoRE 的高分辨率晶体结构。该系统由 N 端 GIY-YIG 核酸酶结构域与 C 端修饰感应结构域组成，以四聚体形式发挥功能。与其他 GIY-YIG 家族成员相比， CMoRE 具有独特的 “GIYxY-YIG” 基序及一个富含负电荷的自抑制片段。突变实验表明，该自抑制片段通过电荷排斥作用阻止酶与宿主 DNA 结合，从而避免自身免疫反应。

CMoRE 的晶体结构与作用机制

生物信息学分析显示， CMoRE 系统在细菌与古菌中分布广泛，且均具有上述独特的 “GIYxY-YIG” 基序与负电自抑制片段，说明 CMoRE 代表了一类新的 GIY-YIG 家族成员 。

此项研究不仅揭示了细菌与噬菌体间的“攻防秘密”，对哺乳动物表观遗传学研究及肿瘤监测亦具有重要影响。CMoRE系统对5-羟甲基胞嘧啶的高度特异性识别能力，为哺乳动物表观遗传学研究及肿瘤相关基因组5hmC测序提供了潜在的新型灵敏工具。

该研究由四川大学生物治疗全国重点实验室余雅梅 / 陈强团队与华西医院感染性疾病中心宗志勇团队合作完成。生物治疗全国重点实验室博士研究生刘睿与华西医院泌尿外科博士后唐冬梅为本文共同第一作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-68792-8

制版人： 十一

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