Science | 谭蔚泓/吴芩团队合作发布SPARK-seq：一举两得实现标志物发现与识别探针开发新模式

细胞表面的“隐形哨所”：膜蛋白的研究困境

细胞质膜表面蛋白（Cell-surface proteins）作为细胞与外界信息交互的物理中枢，承载了约60%的已上市药物靶点。然而，针对这些具有关键临床价值的靶点开发高亲和力分子探针（如核酸适体）仍面临巨大挑战。传统质谱或者细胞筛选（Cell-SELEX） 筛选方法主要依赖体外纯化蛋白或混合细胞群体，不仅通量有限、周期冗长，且难以维持膜蛋白在脂质双分子层中的天然空间构象。这种“离体”筛选环境常导致探针在临床应用中出现亲和力下降或特异性缺失，严重限制了低丰度及构象敏感型生物标志物的系统性挖掘。

SPARK-seq：多维视角下的“单细胞分子实验室”

针对这一长期制约精准医疗的瓶颈，2026年1月2日，中国科学院杭州医学研究所谭蔚泓院士与吴芩研究员团队在Science发文：SPARK-seq: a high-throughput platform for aptamer discovery and kinetic profiling。团队合作开发了SPARK-seq新技术。这项技术彻底颠覆了传统的“盲筛”模式，首次实现了在单细胞水平上将CRISPR基因编辑、单细胞转录组学与大规模适体测序高度整合。通过在活细胞膜表面直接进行原位识别，SPARK-seq 最大程度保留了膜蛋白在生理状态下的天然构象，确保探针能够锁定最真实的蛋白形态。更具变革意义的是其“三位一体”的数字化读出能力，该系统能在单个细胞内同步解码“基因型、表型与适配体结合谱”，将海量随机结合事件转化为精准的“基因-表型-配体”映射关系，为规模化挖掘细胞表面标志物提供了核动力级的新引擎。

针对传统适体细胞筛选通量低、周期长以及靶标鉴定困难等难题，研究团队开发了 SPARK-seq 平台。该平台首次将多靶点CRISPR 基因敲除与单细胞多组学测序深度耦合，实现了在单个细胞内同时捕捉遗传扰动（gRNA）、全转录组（mRNA）和适体结合信号（Aptamer）。这种设计通过对比野生型与敲除细胞的结合差异，构建了精准的“基因型-表型-配体”映射图谱，解决了低丰度及结构敏感靶点难以系统发现的痛点。

利用自主研发的 SPARTA算法，研究人员对 8,466 个高质量单细胞进行了系统分析，从 1,906 个适体家族中精准锁定了 5,535 条针对 8 种核心表面蛋白的特异性适体。通过流式细胞术、表面等离子共振（SPR）等实验验证，这些适体均表现出纳摩尔级的超高亲和力。此外，该技术展现了极强的分辨力，不仅能识别特定的整合素异二聚体，还能区分序列和结构高度相似的同源家族蛋白, 并捕捉到可同时结合多种 PTPR 同源蛋白的广谱适体。

研究发现，SPARK-seq 展现出独特的动力学筛选偏好：其富集程度与适体的解离速率高度相关。这意味着该平台能优先识别出与靶点结合更持久、相互作用时间更长的探针，这对于提升临床显影对比度和治疗药物的生物利用度具有关键意义。

基于 SPARK-seq 产生的大规模高质量数据集，SPARTA 框架内置的 CNN 分类器对靶点结合序列的预测准确率高达 97%。更具突破性的是，其生成式模块能够打破天然筛选的限制，通过计算机理性设计，产生结合动力学性能显著优于原始序列的功能变体，为分子医学提供了从“发现”到“设计”的全链路闭环。

总之，以SPARK-seq为代表的核酸适体组学技术的问世，不仅标志着一种高效筛选工具的诞生，更预示着分子医学研究范式的深层变革。其核心意义在于，它通过“化学探针”与“单细胞测序”的跨界融合，成功地将复杂的蛋白质物理交互转化为了可大规模并行处理的核酸数字信号。这一进步赋予了核酸适体技术三大核心价值：首先，它实现了大规模挖掘，让那些曾经在常规检测中“隐身”的低丰度、构象依赖型靶点无所遁形；其次，它通过动力学维度的引入，让探针开发从单纯的“识别”进化为对“相互作用时间”的精准把控；最后，依托海量高质量数据构建的AI驱动闭环，使适体设计告别了大海捞针式的经验摸索，正式迈入“设计即所得”的理性编程时代。

中国科学院杭州医学研究所谭蔚泓教授和中科院杭州医学研究所吴芩研究员为通讯作者。中国科学院杭州医学研究所/湖南大学联合培养罗国焰博士和上海交通大学医学院附属新华医院宋佳副研究员为论文的第一作者。

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