患者用药后死亡，320万美元天价药被黑框警告

近日，一款治疗费用高达320万美元的天价基因治疗药物，因接连报告有患者用药后死亡，被美国食品药品监督管理局（FDA）新增“黑框警告”。

11月14日，美国FDA发布公告，要求对杜氏肌营养不良症（DMD）的一次性基因疗法Elevidys标签进行重大修订，明确标明其可能导致严重肝损伤和急性肝衰竭，严重者可危及生命。

Elevidys是一种基因替代疗法，由全球小核酸疗法龙头企业Sarepta Therapeutics联合开发，它通过将正常的基因输注到患者体内，帮助患者持续产生相应的功能蛋白，于2023年获批，是史上第二贵的基因治疗药物，2024年销售额超8亿美元。

然而上市后，由于疗效不确切，关于Elevidys的讨论始终未曾停息，直到此次被增加黑框警告——这被认为是FDA最严重的药物警告类型。

黑框警告原文/图源：FDA官网

两名患者死亡

今年3月18日，Sarepta发布声明称，在接受了Elevidys治疗后，一名已丧失行走能力的年轻DMD患者因急性肝衰竭不幸去世。

DMD是一种致命的、多发于男性的罕见遗传性神经肌肉疾病，由于患者体内抗肌萎缩蛋白（dystrophin）基因的突变或缺失，导致肌肉组织持续萎缩或变性，最终或引起呼吸或心脏衰竭，寿命通常不超过40岁。

作为基因疗法的Elevidys，尽管治疗费用高达320万美元，但能从根本上替代有缺陷的基因，实现“一针管终身”的疗效。在上市前的临床试验中，Elevidys并未出现治疗相关的严重不良事件，大多为轻度不良反应，经治疗后可得到缓解。

然而，急性肝损伤是Elevidys和各类AAV载体基因疗法已知的潜在副作用。根据Sarepta的声明，检测结果提示患者曾在近期感染巨细胞病毒（CMV），医生认为，由此导致的CMV肝炎可能是死亡原因之一。

出现首例患者死亡后，Elevidys在欧洲的临床研究被紧急叫停，美国FDA也启动了相关调查。

到了6月15日，第二例事故出现，该患者同样是一名已丧失行走能力的年轻人，在接受临床试验用药后因急性肝衰竭死亡。

随后，美国FDA发布公告称，两名死亡患者均在治疗后的两个月内，出现转氨酶升高而紧急入院，死亡原因“疑似”和Elevidys有关，并要求公司停止将Elevidys用于无行走能力的DMD患者。

在此次FDA最新要求修订的药品标签中，除了新增黑框警告，还彻底取消了Elevidys针对非行走型DMD患者的适应证，仅适用于年龄在4岁及以上、仍有独立行走能力的DMD患者。

同时，修订标签建议，在接受治疗后，所有患者至少3个月内每周要进行肝功能检查，一个月内每周进行心脏损伤检测。在治疗后的2个月内，患者应居住在有条件的医疗机构附近。

FDA还要求，Sarepta应进一步开展Elevidys上市后的观察性研究，评估严重肝损伤的风险。该研究将招募约200名DMD患者，在他们使用Elevidys后至少随访12个月，定期进行肝功能评估。

昨日（11月25日），Sarepta发表声明称，已获得FDA批准开展一项亚组研究，计划招募25名丧失行走能力的DMD患者，评估通过联用免疫抑制剂，能否降低Elevidys的肝损伤风险。

未来Elevidys能否重新用于丧失行走能力的患者，试验结果将成为关键性的依据。

天价救命药和不确切的疗效

事实上，早在今年的死亡事件出现前，Elevidys就曾多次引发争议，专家组数次给出了负面意见，上市过程一波三折。

而争议的源头，最初并不是出于安全性担忧，而是由于它的疗效并不确切。

2023年5月，美国FDA专家咨询委员会仅以8:6的微弱优势，支持Elevidys获加速批准，用于4岁至5岁的DMD患儿。

值得注意的是，直到6月上市时，Elevidys的II期临床试验仍未达到主要终点，加速批准是基于替代终点，即生物标志物“抗肌萎缩蛋白”的改善。

然而，生物标志物改善是一回事，临床获益又是另一回事。一款临床试验未达到主要终点，售价还高达数百万美元的疗法仍能获批，很大程度上，是考虑到DMD患者紧迫且尚未满足的医疗需求。

在Elevidys上市前，全球只有4款疗法能用于治疗DMD，但疗效都不理想，且仅能针对约10%特定基因突变的患者，每年费用接近100万美元。

因此，在2023年年初的一场公开会议上，患者代表一致呼吁尽快批准Elevidys，他们分享了患儿跑步、骑自行车、运动的视频，并将这些归功于接受了基因治疗。

但在2023年10月底，即Elevidys上市4个多月后，Sarepta再次宣布其临床试验未达到主要终点。

数据显示，在4至7岁的DMD患儿中，疾病量表评分（NSAA）在治疗后52周提高了2.6分，但安慰剂组也提高了1.9分，两者无统计学差异。

次要终点的表现则相对亮眼，患儿“10米走跑时间”“平卧到站立的时间”等均呈现统计学改善。当时业界认为，考虑到DMD患者的处境，试验结果“功过相抵”，Elevidys应该不至于被撤销上市，但也很难再进一步扩大使用范围。

出乎意料的是，2024年，FDA进一步批准Elevidys适应证扩充，用于所有4岁及以上能够行走的DMD患者，并有条件批准用于无法行走的DMD患者。

在定价上，按照Sarepta的说法，由于DMD患者群体要接受终身的社会支持、疾病护理和使用其他药物等，Elevidys的价格在500万至1300万美元间，都将具有社会成本效益，320万美元已经是出于“保守考虑”。

争议并非孤例

据企业披露，2024年全年，Elevidys销售额为8.21亿美元。

目前，Elevidys已先后在美国、巴西、日本、卡塔尔等国家上市，多项上市后研究仍在推进之中。

今年1月，企业公布了Elevidys的两年随访结果，提示患者的关键运动指标显著改善，且随时间推移获益逐步增加。

但这并未打动欧洲的审批机构。今年7月，欧洲药品管理局(EMA)人用药品委员会（CHMP）对Elevidys的上市申请给出负面意见。

事实上，有关Elevidys的争议并非孤例，相关数据显示，截至Elevidys上市的前几年，至少有6款情况类似的药物通过加速获批，集中在“无药可治”的重大疾病类型。

值得一提的是，2022年美国众议院通过的一项法案规定，对于最终被评估无效，但此前因需求迫切而获得加速批准的疗法，FDA在启动“撤市”程序时将拥有更大话语权。

例如2023年4月，FDA强制下架了上市达13年的流产预防药Makena，该药早在2018年即被证实无效，但企业始终拒绝主动撤回。

“未得到满足的临床需求，不是监管机构将不确定疗效的药物留在市场上的理由。”当时参与Makena撤市听证会的专家组成员表示，如果一个药缺乏获益和有效性证据，那剩下的只有风险。

但或许很多时候患者并不这么想。在一款争议性渐冻症药物的上市听证会上，有患者指出：“与其认为你（的谨慎考虑）是在保护我，我希望你批准药物，这样我才有活下去的机会。”

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