预警素（Alarmin）：气道炎症的第一级启动子

气道炎症性疾病，如哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD），已成为全球最常见的慢性呼吸系统疾病之一。传统的研究多集中在免疫反应的后期，如IgE、嗜酸性粒细胞等下游炎症因子[1]。然而，近年来的研究揭示，气道上皮细胞不仅是免疫屏障，更在气道炎症的早期阶段发挥着关键作用。特别是“预警素”的发现，揭示了气道炎症的全新启动机制[2]。

预警素：机体防御的“前哨信号”

预警素是气道上皮细胞在受到外界刺激（如过敏原、病毒、空气污染等）时主动释放的一类免疫激活因子。这些因子并非炎症的结果，而是炎症反应的启动信号，作用类似于“警报”[3]。预警素包括胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、白细胞介素-25（IL-25）和白细胞介素-33（IL-33）等分子。它们在气道免疫反应中的作用至关重要，是气道炎症的“第一声警报”，并在整个免疫反应中发挥着枢纽作用。当上皮细胞受外界刺激后释放预警素，会直接作用于树突细胞，2型固有淋巴细胞（ILC2）等免疫细胞。[4,5]这些被激活的免疫细胞随即产生IL-4、IL-5、IL-9、IL-13等细胞因子，促进嗜酸性粒细胞的浸润，形成典型的2型免疫反应。气道上皮细胞通过这一机制激活免疫，启动广泛的炎症反应[6]。（图1）

图1 上皮预警素激活的炎症通路示意图[7]

预警素与气道炎症的“多米诺效应”

越来越多的证据表明，气道上皮细胞释放预警素，是哮喘等慢性气道炎症性疾病发生的关键推动力之一。特别是TSLP、IL-33和IL-25，它们不仅能够引发典型的2型免疫反应，还能调节非2型的炎症过程[8]。例如，高水平的TSLP在哮喘患者中尤为常见。哮喘患者气道上皮激活释放的TSLP等预警素及其之间的协同作用会导致免疫失调而加剧气道炎症。此外，IL-33和IL-25也扮演关键角色，它们与TSLP形成协同效应，共同激活ILC2和Th2细胞，从而级联放大下游的2型免疫反应。在哮喘等慢性气道疾病中，持续高水平的预警素与慢性炎症状态密切相关，是驱动症状恶化和疾病进展的关键因素[9]。

靶向预警素：从“下游救火”到“上游关闸”的策略变革

近年来，随着对预警素信号轴在气道炎症启动机制中关键作用的深入揭示，靶向预警素通路正逐渐成为呼吸系统疾病治疗的前沿方向[10]。与传统“下游救火”式的抗炎策略（如糖皮质激素或免疫抑制剂）不同，预警素聚焦于炎症反应的源头调控——即阻断上皮细胞向免疫系统发出的“危险信号”。通过抑制TSLP、IL-33或IL-25等上游分子与树突状细胞、ILC2的相互作用，能够在免疫反应尚未全面放大的阶段中断炎症信号的传递，从而实现对多种气道炎症类型的调控。

结语

从预警素的发现开始，人们逐渐认识到气道炎症的根源并不仅仅在于下游免疫细胞的激活，更在于气道上皮细胞作为免疫反应的“前哨”，在早期就开始通过释放预警素来启动炎症反应。这一发现改变了我们对气道炎症疾病的传统认知，也为治疗提供了新的方向。未来，针对上皮-免疫轴信号的干预可能成为改变治疗策略的重要突破点。通过切断气道炎症的初始信号，我们或许能够从源头上抑制炎症的发生，减轻患者症状，实现长期获益。

参考文献：

[1]Duchesne M, et al. Epithelial cell alarmin cytokines: Frontline mediators of the asthma inflammatory response. Front Immunol. 2022 Oct 14;13:975914.

[2]Stanbery AG, et al. TSLP, IL-33, and IL-25: Not just for allergy and helminth infection. J Allergy Clin Immunol. 2022 Dec;150(6):1302-1313.

[3]Ziegler SF, et al. Sensing the outside world: TSLP regulates barrier immunity. Nat Immunol. 2010 Apr;11(4):289-93.

[4]Howell I, et. Type 2 inflammation and biological therapies in asthma: Targeted medicine taking flight. J Exp Med. 2023 Jul 3;220(7):e20221212.

[5]Verma M, et al. ILC2 Diversity, Location, and Function in Pulmonary Disease. Immunol Rev. 2025 Jul;332(1):e70036.

[6]Pattarini L, et al. TSLP-activated dendritic cells induce human T follicular helper cell differentiation through OX40-ligand. J Exp Med. 2017 May 1;214(5):1529-1546.

[7]Pelaia C, et al. Monoclonal Antibodies Targeting Alarmins: A New Perspective for Biological Therapies of Severe Asthma. Biomedicines. 2021 Aug 29;9(9):1108.

[8]Peters AT, et al. Thymic stromal lymphopoietin as a therapeutic target in patients with chronic rhinosinusitis and nasal polyps. Clin Exp Immunol. 2025 Jan 21;219(1):uxaf041.

[9]Akenroye A, et al H. Targeting alarmins in asthma: From bench to clinic. J Allergy Clin Immunol. 2025 Apr;155(4):1133-1148.

[10]Porsbjerg CM, et al. Anti-alarmins in asthma: targeting the airway epithelium with next-generation biologics. Eur Respir J. 2020 Nov 12;56(5):2000260.

[11]Calderon AA, et al. Targeting interleukin-33 and thymic stromal lymphopoietin pathways for novel pulmonary therapeutics in asthma and COPD. Eur Respir Rev. 2023 Jan 25;32(167):220144.

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