重磅研究刷新认知！转基因猪肾在人体存活61天，异种移植有新突破

文 | 金锐点

编辑 | 金锐点

每天的医院器官移植科的公告栏前都挤满了焦急等待的人，他们紧盯着那份长长的等待名单，盼着能出现属于自己的“奇迹”。全球范围内，每年数十万患者因为等不到匹配的器官而抱憾离世，仅美国就有超过10万人排队候肾，平均每天都有17人在漫长的等待中失去生命。

终末期肾病患者更是深有体会，透析的痛苦远不及“希望渺茫”来得磨人。就在无数家庭陷入绝望之际，纽约大学朗格尼移植研究所的团队干成了一件大事。

他们让一颗转基因猪肾在一名脑死亡者体内稳稳工作了61天，这不仅创下了异种移植的新纪录，更成功逆转了两次致命的排斥反应。这颗跨越物种的肾脏到底藏着哪些能改变普通人命运的医学密码，它又能否真正终结“一肾难求”的困境？

2023年7月14日，纽约大学朗格尼医疗中心的手术室里，罗伯特·蒙哥马利教授团队的手术刀格外沉重。手术台上躺着一名57岁的脑死亡男性，他的身体即将成为一颗特殊肾脏的“试验场”，这颗肾脏来自Revivicor公司培育的转基因猪，而该公司隶属于生物技术巨头UnitedTherapeutics。

与以往的移植手术不同，团队除了植入猪肾，还同步放进了一枚猪的胸腺，这个负责免疫“教育”的器官被寄予了“让人体接纳外来器官”的厚望。供体猪的改造并不复杂，科学家只敲掉了它体内的GGTA1基因，这个看似简单的操作直接切断了超急性排斥反应的根源。

该基因会让猪细胞表面产生α-半乳糖，这种糖分子一旦进入人体，就会立刻触发免疫系统的“自杀式攻击”，短短几分钟到几小时内就能摧毁移植器官，此前很多异种移植手术失败，都栽在了这道“第一道关卡”上。

手术最初的几周，结果好得让人意外，移植后的猪肾很快就开始产尿，血清肌酐稳定在健康范围，肾小球滤过率完全达标，没有出现半点蛋白尿等异常信号。

患者的身体仿佛在主动接纳这个“外来者”，这颗来自猪的肾脏像原装器官一样正常履行着代谢功能，但医学探索从不会一帆风顺，就在移植后的第33天，危机突然降临。

实验室报告显示肾功能骤降，组织活检的画面触目惊心，抗体像失控的士兵一样在肾小球毛细血管壁上堆积，补体系统被激活，血管内皮细胞已经出现损伤，这正是典型的抗体介导排斥反应。

团队没有慌乱，迅速启动应急预案，通过血浆置换清除血液里的“攻击型”抗体，用大剂量类固醇压制炎症，再用pegcetacoplan药物阻断补体通路，相当于给失控的免疫系统“踩下刹车”。

这次干预成功稳住了局面，但第49天的活检又传出了坏消息，这次的威胁更加隐蔽，是T细胞、巨噬细胞等炎症细胞悄悄浸润到肾脏表面，试图从内部“瓦解”器官，这就是细胞介导的排斥反应。

团队立刻调整方案，用靶向免疫抑制剂精准清除致病T细胞。奇迹就这样发生了，肾功能很快完全恢复，所有排斥指标都回归正常。到了第61天，团队主动终止了观察，因为他们已经拿到了足够的数据，足以证明这套“防排斥+逆转排斥”的方案完全可行。

曾主导全球首例活体猪心脏移植的莫希丁医生，看完研究数据后直言，这是他见过最确凿的逆转排斥证据，他们不光能发现问题，更能解决问题，这才是这次研究最关键的突破。

不少人会疑惑，市面上不少转基因猪都经过了十多处基因改造，为何这颗仅敲除一个基因的猪肾能创造这样的纪录，而这正是蒙哥马利团队的核心发现，复杂未必是最优解，精准击中要害才是关键。

过去异种移植领域有个共识，认为供体猪必须经过多重基因改造，比如敲除致炎基因、添加人类保护性蛋白等，才能降低排斥风险，但这样的猪只能通过克隆技术培育，成本高得惊人，根本无法实现大规模供应。

蒙哥马利团队反其道而行之，只针对“超急性排斥”这个最大痛点动手，结果证明单一基因改造就足够闯过第一道生死关，后续出现的排斥反应，依靠现有免疫抑制药物就能有效控制。

“这意味着供体猪不用再依赖复杂克隆，通过传统育种就能实现量产”，蒙哥马利的这句话让整个行业看到了成本下降的希望，对患者来说，这意味着未来移植费用可能大幅降低。

现在一颗人体肾脏移植加上后续治疗，费用动辄上百万，而简化基因改造的猪肾能从源头压缩供体成本，再加上成熟的免疫治疗方案，普通家庭负担得起的移植将不再是奢望。

同步移植的猪胸腺，也在这次实验中展现了潜在价值，胸腺的作用就像“免疫系统的学校”，理论上能教会人体T细胞“分辨敌我”，把猪细胞当成“自己人”而非攻击目标。

虽然研究论文没有详细阐述其作用，但蒙哥马利此前在非人灵长类动物实验中已经发现，联合移植胸腺能显著延长器官存活时间，这次61天的纪录无疑为这个策略提供了有力支撑，未来或许会成为异种移植的“标准配置”。

团队在实验中还做了一个重要尝试，全程采集患者的血液样本，用单细胞测序、蛋白质组学等技术追踪免疫反应的全过程。

这种“全程监控”的方式让他们掌握了排斥反应的完整“发病剧本”，而不是像过去那样只能在排斥发生后被动应对。这种研究方法的革新，比单纯的时间纪录更有价值，为后续的临床应用提供了可复制的宝贵经验。

如果说61天的存活时间是“面子”，那对免疫机制的深度解析就是“里子”，这也是《自然》杂志重点收录该研究的核心原因。过去医学界一直认为，器官移植排斥主要是适应性免疫系统的T细胞、B细胞在“搞事”，但这次实验的发现彻底颠覆了这个认知。

在第33天排斥反应最严重时，团队通过血液分析发现，大量先天免疫细胞比如巨噬细胞、自然杀伤细胞出现在了“战场”上。

这些细胞过去被认为是排斥反应的“配角”，但这次详细的细胞计数和功能分析显示，它们在攻击猪肾的过程中，扮演了比T细胞更核心的角色，尤其是某些T细胞亚型，其致病作用远超以往的研究结论。

这个发现直接指向了现有治疗方案的短板，目前的免疫抑制剂主要针对适应性免疫，对先天免疫的调控能力很弱，未来医生或许会使用“双靶点”药物，既抑制T细胞活性，又调控先天免疫细胞，让排斥反应的控制更精准、更安全。

基因表达分析还挖出了一个“预警信号”，当排斥反应即将发生时，猪肾组织中的CXCL9、CXCL10、CXCL11等趋化因子基因会“异常活跃”。这些基因就像免疫细胞的“集结号”，它们的表达水平越高，排斥反应就越严重，而当治疗起效后，这些基因的活性会迅速下降。

这个发现带来了一个重大突破，未来医生可能通过简单的血液检测就能提前预判排斥反应，而不用再依赖有创伤的组织活检。

对患者来说，这意味着更少的痛苦和更早的干预时机，很多排斥反应早期没有明显症状，等出现肾功能异常时已经造成不可逆损伤，而有了这些基因作为“生物标志物”，就能实现“早发现、早治疗”，大大提高移植成功率。

团队还观察到一个有趣现象，两次排斥反应的“攻击模式”完全不同，第一次是抗体“正面强攻”，第二次是免疫细胞“迂回渗透”，对应的治疗方案也必须“精准打击”。

这提示未来临床治疗不能用“一刀切”的方案，医生需要根据排斥类型调整用药，个性化治疗将成为异种移植的主流趋势。这种精细化的治疗思路能最大限度减少药物副作用，对老年患者或体质较弱的患者来说尤为重要。

任何突破性研究都伴随着争议，蒙哥马利团队的成果也不例外，行业内立刻分成了两派，一派支持“简化基因编辑”路线，认为这是实现大规模应用的唯一途径，另一派则坚持“多重改造”更安全，担心简化方案会埋下隐患。

反对者的核心顾虑是药物副作用，他们指出这次实验中控制排斥使用了强效免疫抑制剂，虽然短期内有效，但在活体患者身上长期使用，可能导致严重感染、肿瘤等并发症。

多重基因改造的猪肾，理论上能在更温和的免疫抑制下工作，对患者身体的伤害更小，“我们不能只看器官存活时间，还要看患者的长期生活质量”，一位行业专家的观点道出了争议的本质，是先解决“有无”问题，还是直接追求“优劣”问题。

这场争论的答案最终要靠临床试验给出，目前蒙哥马利团队已和UnitedTherapeutics合作，启动了针对活体患者的临床试验。这次新试验会严格地筛选患者，排除可能干扰结果的基础疾病，确保能准确评估猪肾的真实性能。

无论争议如何，猪作为供体动物的优势已毋庸置疑，猪的器官大小和人类接近，繁殖周期短，三个月就能繁殖一代，而且大规模饲养技术成熟，完全能满足临床需求。

更重要的是，猪的基因编辑技术已非常成熟，无论是单一改造还是多重改造，都有稳定的技术支撑，这些优势叠加起来，让猪成为异种移植的“最优解”，比狒狒等灵长类动物更具应用前景。

当然，从实验室走向病房还有很多问题要解决。伦理层面，有人质疑“用动物器官救人是否合理”，安全层面要彻底排查猪体内可能传播给人类的病毒，分配层面未来异种器官该优先给哪些患者。

这些问题没有标准答案，需要医学家、伦理学家、政策制定者共同商议，更需要全社会参与讨论。