2025AHA Bax24研究公布——Baxdrostat再一次华彩亮相

*仅供医学专业人士阅读参考

包丽雯

在2025年美国心脏病协会（AHA）年会上，来自伦敦大学学院的Bryan Williams教授公布了Bax24研究结果：在基线治疗基础上，Baxdrostat每日2mg可进一步显著降低难治性高血压受试者24小时平均收缩压14.0mmHg（与安慰剂相比）。结果公布时，全场洋溢着克制的惊喜与兴奋。

该研究与心血代谢领域新药Zilebesirin、口服PCSK9i等研究一同在“Cardiometabolic Late breaking”环节亮相，成为全场瞩目的焦点。

在2025年欧洲心脏病学会（ESC）年会上，BaxHTN研究就已经获得了广泛关注。该研究首次报道了，高选择性醛固酮合成酶抑制剂（ASi）Baxdrostat可以显著降低难治性高血压患者（接受包含一种利尿剂在内的2种或3种最大耐受剂量降压药物治疗至少四周，诊室坐位收缩压仍＞140mmHg且＜170mmHg）的诊室坐位收缩压14.5mmHg（1mg Baxdrostat）和15.7mmHg（2mg Baxdrostat），而安慰剂组较基线降低5.8mmHg，治疗差异分别为-8.7 mmHg（95%CI -11.5至-5.8, p<0.001）和-9.8 mmHg（95%C -12.6至-7.0, p<0.001）。研究还对24小时动态血压（ABPM）结果数据也进行了探索性分析。

Bax24研究在BaxHTN研究基础上，在难治性高血压中进一步应用ABPM，评估口服Baxdrostat 每日2mg降低24小时动态收缩压的效用。已知，ABPM是临床指南推荐的评估难治性高血压治疗效果的重要手段，相较于坐位诊室血压，ABPM也是预测心血管事件和死亡风险的更重要的指标。

研究入组流程及基线数据

如图所示，研究纳入了年龄≥18岁，坐位收缩压140-170mmHg，口服包含利尿剂在内的3种口服降压药物，血压依然不达标的难治性高血压患者，其估算肾小球滤过率（eGFR）≥45 mL/min/1.73m2，血清钾3.5-5.0mmol/L。在经过4周筛选期（854例）、2周导入期（417例，加入口服安慰剂）后，进行ABPM检查，确认24小时平均收缩压≥130mmHg后，最终有217例受试者进入随机化，随访12周。

入组受试者平均年龄59.6岁，64.5%女性受试者，78%为白人，63%存在肥胖，34%合并糖尿病。受试者平均口服降压药物数量为3.8种，100%口服利尿剂，94%口服血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）/血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），88%口服钙通道阻滞剂（CCB），48%口服β受体阻滞剂。

入组时，受试者24小时平均收缩压141.2mmHg，24小时平均舒张压79.9mmHg，坐位收缩压147.6mmHg，坐位舒张压85.6mmHg。

值得注意的是，入组受试者平均醛固酮水平约为8ng/dl，平均肾素活性为1ng/ml/h。

研究结果

如图所示，12周末，Baxdrostat组24小时平均收缩压降低了16.6mmHg（95%CI -18.8至-14.3），安慰剂组24小时平均收缩压降低了2.6mmHg（95%CI -4.7至-0.4），差值14.0mmHg（95%CI -17.2至-10.8，p<0.0001）。

更有趣的是，当按小时分析平均收缩压降低幅度发现，Baxdrostat较基线降低白天平均收缩压16.8mmHg（与安慰剂组相比，差值为14.1 mmHg，95%CI -17.4至-10.7，p<0.0001），降低夜间平均收缩压13.9mmHg（与安慰剂组相比，差值为13.9 mmHg，95%CI -17.5至-10.3，p<0.0001）。

治疗12周末时，24小时平均收缩压达标（<130mmHg）的比例，安慰剂组为16.7%（n=14），Baxdrostat组为70.6%（n=60），OR=15.2 (95%CI 6.6-35.2; p<0.0001),NNT=2。

其他预设的次要终点分析，包括诊室坐位收缩压、24小时平均舒张压、白天和夜间的平均舒张压、诊室坐位舒张压结果如下。与安慰剂组相比，Baxdrostat组显著降低以上预设的次要终点。诊室坐位收缩压变化与BaxHTN研究结果一致。

如前文所提，有一点值得我们关注。入组患者基线肾素水平偏低，口服药物会影响基线肾素水平，肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（RAASi）有升高肾素的可能，利尿剂与β受体阻滞剂有降低肾素的可能。经治疗后，Baxdrostat组肾素水平显著升高，醛固酮水平明显降低。

安全性方面，Baxdrostat组因高钾血症、低血压、头痛的不良事件高于安慰剂组，无受试者出现肾上腺功能不全，4.6%（n=5）受试者因高钾血症发生停药。

分析与思考

ASi类药物直接阻断醛固酮生成，其研发路径曲折。由于编码醛固酮合成的基因CYP11B2和编码11β-羟化酶合成的基因CYP11B1高度同源（93%），早期研发中的ASi曾因在抑制醛固酮合成的同时，也抑制了氢化可的松的合成而失败。Baxdrostat对CYP11B2的抑制呈现高选择性。

▎Baxdrostat降压幅度高于指南推荐的降压药物

Bax24研究结果令人振奋——在已经平均使用了4种降压药物的难治性高血压受试者中，Baxdrostat进一步降低了24小时平均收缩压水平达到16.6mmHg（较安慰剂降低14mmHg）；白天平均收缩压和夜间平均收缩压的降低一致；平均收缩压降低达标至<130mmHg的受试者在Baxdrostat组为70%（NNT=2）。在BaxHTN研究中，其降低诊室收缩压幅度也达到了15.7mmHg，与Bax24研究的降压幅度基本一致。

Law等人曾对354个降压治疗随机对照试验（RCT）进行荟萃分析发现，目前指南推荐的一线降压药物（包括利尿剂、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、ACEI及ARB）的标准剂量的降低收缩压幅度基本相似，平均约9.1/5.5mmHg，半剂量的降压幅度约为7.1/4.4mmHg。Baxdrostat是高选择性ASi代表药物之一。

Baxdrostat的降低收缩压的幅度显著高于指南推荐的降压药物和盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）。有研究分析提出，醛固酮水平与高血压发病率呈正相关，已患高血压的患者，其醛固酮水平也与血压控制不佳相关。可见，醛固酮在血压管理中的作用不容小觑，尤其是难治性高血压。

▎研究受试者平均肾素水平偏低，是否影响Baxdrostat外推至所有难治性高血压患者？

入组受试者的平均肾素活性仅为1ng/ml/h，即使考虑到药物使用的混杂效应，这个水平是否也过低？受试者中是否存在了一些未被诊断的原发性醛固酮增多症（PA）？Baxdrostat在另一项针对PA的研究中，平均降低收缩压幅度达到24.9mmHg。肾素水平相对较高的受试者，其降压幅度如何？在进入临床实践时，我们是否需要通过肾素水平来筛选合适的使用者？

醛固酮是肾上腺皮质分泌的主要盐皮质激素，由肾上腺皮质球状带合成，将11-脱氧皮质酮转变为醛固酮。醛固酮可通过激活盐皮质激素受体（MR），或通过非基因组通路，经由高亲和力的醛固酮膜结合蛋白（如GPR30）介导而发挥生理及病理作用。醛固酮过度分泌通常发生在两种情况下：1）血管内容量减少诱发RAAS激活，导致醛固酮过度分泌，通常发生在心衰或继发性醛固酮增多症中；2）肾素非依赖的自主性醛固酮分泌增多，见于原发性醛固酮增多症，这种情况会出现肾素抑制。那么针对第一种情况，Baxdrostat是否有效？

醛固酮和肾素对血压的调节十分复杂，醛固酮诱导的病理作用与体内血钠状态密切相关，一般取决于高钠状态。以亚马逊雨林的一群土著居民——雅诺马米人为例，他们曾长期维持极低钠饮食，为了维持血管内容量，他们体内的肾素和醛固酮水平是极高的，尽管他们体内的醛固酮水平显著升高（机体对长期缺钠的应答），但雅诺马米人群的高血压发病率却很低。

因此，基于醛固酮、肾素对血压的复杂调控，对于Bax24研究入组患者的肾素水平偏低的实际情况，我们对研究的解读，需抱有谨慎的思考。

▎盐皮质激素受体拮抗剂和ASi作用机制和临床治疗有何不同？

过量的醛固酮分泌通过复杂的病理生理机制影响内皮细胞功能、促进动脉硬化，两者直接促进高血压发生、致血压控制不佳。过度的醛固酮分泌通过激活MR，损伤心脏及血管，致心血管事件发生（心力衰竭，房颤，冠脉事件等）和心血管死亡。既往报告提示，MRA依普利酮每日200mg，在难治性高血压中进行的小规模RCT研究，被证明可以降低收缩压10.6mmHg。ASi不单在受体层面上发挥拮抗醛固酮的作用，还能影响非基因组通路，后者在影响血压机制上研究尚不清楚，这或许是其比MRA降压幅度更大的一个因素。

此外，MRA依普利酮和非奈利酮已经被证明可以显著降低射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）和射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）的心血管死亡风险和心衰恶化风险，ASi是否也有同样作用？我们期待临床研究的结果。

BaxHTN研究和Bax24研究为我们开启了一扇门，驱使我们去进一步理解醛固酮在高血压发生发展中作用。抱有谨慎的态度，拥抱新药的成果，让它们能够更好地服务于临床，进一步降低高血压患者出现心脑血管事件的风险，是我们所有人的愿望。

专家简介

包丽雯

华山医院心内科副主任医师，医学博士

• 2024年美国麻省总院访问学者，2018-2019年参加哈佛大学医学院全球临床研究者培训
  

• 中国医师协会第六届罕见心血管病组委员会委员，中国高血压联盟理事，上海市医学会心血管病分会心脏康复学组委员，中国心血管代谢联盟青年委员会秘书长，中国微循环学会基层慢病管理委员会委员，中西医结合心血管病委员会委员，华山医院内科基地教学秘书
  

• 主持上海市科委、卫健委课题，参与国自然课题各1项
  

• 2020年上海市住院医生规范化培训优秀带教老师，2021年复旦大学本科生“我心目中的好老师”提名，2023年华山医院“卓越医疗奖”，2024年华山医院“优秀教学个人”
  

• 复旦大学优秀团干部等

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