《自然》杂志——中国科学家发现抑郁症“总开关”

中国科学家在抑郁症研究领域取得了一项重大突破，他们发现大脑中的腺苷信号通路，可能是快速抗抑郁的“总开关”。

这项研究成果于2025年11月6日发表在国际顶级学术期刊《自然》上，由北京脑科学与类脑研究所罗敏敏团队联合中国科学院长春应用化学研究所、北京大学等多个顶尖实验室共同完成。

突破：发现共同机制，揭开“黑箱”

抑郁症困扰着全球数亿人，而难治性抑郁症（即对传统药物反应不佳的抑郁症）患者约占患者总数的三分之一。对于这些患者，氯胺酮和电休克疗法是目前已知能快速起效的强效干预手段，但它们都伴随着明显的副作用。氯胺酮可能导致致幻、成瘾，电休克疗法则存在短期失忆、认知损伤的风险。由于对其作用机制不明，几十年来，更安全、更有效疗法的开发一直受限。

罗敏敏团队利用前沿的基因编码荧光探针技术，首次在活体大脑中实时观察到，无论是氯胺酮还是电休克治疗，都会在情绪调控的关键脑区（如内侧前额叶皮层和海马体）引起腺苷水平的急剧、持续飙升。这表明，看似迥异的两种疗法，背后存在着一个共同的核心通路——腺苷信号通路。

氯胺酮（Ketamine）和电休克疗法（ECT）诱导内侧前额叶皮层腺苷激增

证实：腺苷是“开关”，且是关键“阀门”

发现现象只是第一步，关键要证明其因果必要性。研究团队通过精密的遗传学和药理学实验进行了验证：

• 关闭“开关”，疗效消失：当研究人员通过基因敲除技术“关闭”小鼠大脑中的腺苷A1受体或A2A受体（腺苷发挥作用的两个关键“接收器”）后，氯胺酮和电休克疗法的抗抑郁效果便完全消失了。在野生型小鼠中，使用受体拮抗剂（可理解为用药物临时阻断“接收器”）同样阻断了氯胺酮的抗抑郁作用。

• 打开“开关”，模拟疗效：反过来，当研究人员直接向抑郁小鼠模型的内侧前额叶皮层注射腺苷，或通过技术手段特异性诱导该脑区释放内源性腺苷时，即便不使用氯胺酮或电休克，也足以产生快速的抗抑郁效果。

这一正一反的实验结果，共同证明了腺苷信号通路不仅是相关的，更是快速抗抑郁效果不可或缺的必要条件。

应用：从机制到新疗法的转化

理论的突破最终是为了指导实践。基于对腺苷核心机制的理解，研究团队开创性地提出了两种潜在的全新治疗策略：

1、开发更优的氯胺酮衍生物

传统观点认为氯胺酮通过抑制NMDA受体起效，但基于此理论设计的药物在临床试验中屡屡失败。这项研究发现，氯胺酮是通过调节细胞能量代谢，导致细胞内腺苷积累并释放到细胞外，从而激活腺苷受体，而这与其致幻等副作用相关的NMDA受体抑制途径可能有所分离。

团队以“增强腺苷释放”为新指标，合成了多种氯胺酮衍生物。其中，去氯氯胺酮在低剂量下就能诱发更强、更持久的腺苷信号，在动物行为学测试中表现出优于氯胺酮的抗抑郁功效，且运动亢进等副作用显著减弱。

2、开创非药物生理干预——急性间歇性低氧

除了药物，团队还探索了非药物干预手段。他们发现，一种安全可控的急性间歇性低氧干预，即让个体短暂、间歇性地呼吸低氧空气，同样能有效激活大脑腺苷信号，产生强大的抗抑郁效果。

这种方法避免了药物的副作用和成瘾性，为开发完全非侵入、无药物依赖的生理疗法开辟了全新路径。罗敏敏教授透露，治疗设备样机已完成研制，并已与北京安定医院合作启动疗效验证工作。

总结与展望

这项研究首次统一了药物（氯胺酮）、物理（电休克）和生理（低氧）这三种快速抗抑郁干预手段背后的核心生物学原理，将腺苷信号通路推到了“总开关”的位置上。

它不仅解答了“为什么这些疗法有效”的长期科学谜题，更重要的是，它将快速抗抑郁疗法从“经验性使用”推向了机制明确的精准医学时代，为全球数百万难治性抑郁症患者带来了新的希望。

研究的下一步将是全力推进基于该机制的新药物和低氧治疗设备的临床转化，期待未来能早日为抑郁症治疗提供更安全、更高效的全新解决方案。

参考文献

Yue, C., Wang, N., Zhai, H. et al. Adenosine signalling drives antidepressant actions of ketamine and ECT. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09755-9

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