Nature 重磅｜3 个罕见基因变异让多动症风险飙升 15 倍！智商、学历都受终身影响

（来源：生物谷）

转自：生物谷

你是否曾因孩子坐不住、注意力不集中而焦虑？是否觉得 “多动” 只是调皮，或是教养方式的问题？事实上，注意缺陷多动障碍（ADHD）是一种真实且常见的神经发育疾病——全球约 5% 的儿童和 2.5% 的成人受其困扰，它不仅会影响学习与工作效率，更与物质滥用、意外事故、失业、犯罪甚至过早死亡等严重后果密切相关。

过去，ADHD 常被归因于环境或教养因素，但科学早已证实，遗传是核心驱动力（双生子研究显示遗传力达 77%-88%）。而近日发表在《Nature》上的一项重磅研究，首次揭开了罕见基因变异在 ADHD 中的关键作用，为我们理解这种疾病提供了全新视角。

这篇题为 “Rare genetic variants confer a high risk of ADHD and implicate neuronal biology” 的研究，由丹麦奥胡斯大学、美国博德研究所等机构联合完成，通过大规模外显子测序，系统性分析了罕见变异对 ADHD 的影响。研究团队纳入了 8895 名 ADHD 患者和 53780 名健康对照（数据来自丹麦 iPSYCH 队列和国际 gnomAD 数据库），结合蛋白质互作网络分析、单细胞 RNA 测序等技术，不仅找到了高风险基因，还揭示了这些变异如何从分子层面影响大脑发育，进而改变患者的人生轨迹。

研究最核心的突破，是锁定了三个与 ADHD 强相关的罕见基因：MAP1A、ANO8和ANK2。携带这些基因罕见有害变异的个体，患 ADHD 的风险比普通人高出 5.55-15.31 倍，其中ANO8的风险比最高，达 15.31 倍。这些基因并非随机分布，而是各自承担关键功能：MAP1A参与微管组装，对神经元突触形成和功能至关重要；ANO8和ANK2则负责调控细胞膜上的钙运输，而钙信号异常与神经元兴奋性失衡密切相关，这也解释了为何这些变异会引发 ADHD 相关症状。

进一步的蛋白质互作网络分析显示，这三个基因的互作伙伴，广泛富集于自闭症、发育障碍等其他神经发育疾病的风险基因，说明不同神经发育障碍可能共享部分分子通路。

这些风险基因的作用贯穿大脑发育全程。通过分析 BrainSpan 数据库的脑表达数据，研究发现，ADHD 风险基因在从胎儿期到成年期的所有脑发育阶段均持续高表达，且在多巴胺能神经元、GABA（γ- 氨基丁酸）能神经元中尤为活跃——这与 ADHD 的核心病理机制高度契合：多巴胺系统功能紊乱会影响注意力调控，而 GABA 能神经元负责抑制过度兴奋，两者失衡正是 ADHD 患者多动、冲动的重要原因。单细胞疾病相关性分析（scDRS）进一步证实，30 天和 52 天龄的多巴胺能神经元中，这些风险基因的表达显著偏离正常水平，印证了其在神经元发育早期就开始发挥作用。

ADHD风险基因在不同大脑发育阶段及细胞类型中的表达情况

更令人关注的是，这些罕见变异的影响远不止于疾病诊断，还深刻塑造了患者的人生轨迹。研究发现，在 ADHD 患者中，每携带一个罕见有害变异，智商（IQ）平均下降 2.25 分；携带这些变异的个体，完成高等教育的几率显著降低，仅完成小学教育的风险增加 24%，社会经济地位也更低（领取社会救济、失业超过 6 个月的风险增加 28%）。即便排除了合并智力障碍的患者，这些关联依然显著，说明罕见变异对认知和社会功能的影响是独立且直接的。

在共病机制上，研究也给出了清晰答案：合并智力障碍的 ADHD 患者，罕见有害变异的整体负荷显著更高；而合并自闭症、精神分裂症等其他精神疾病的患者，并非存在全局变异负荷增加，而是富集了与这些共病相关的特定基因集，比如合并自闭症的 ADHD 患者，携带自闭症相关罕见风险基因的比例更高。这意味着，不同精神共病的背后，可能是不同的遗传驱动机制，为精准干预提供了方向。

值得一提的是，ADHD 的遗传架构呈现 “叠加效应”：常见基因变异构成了疾病的 “背景风险”，而罕见变异则像 “精准炸弹”，在特定人群中显著提升发病风险，两者独立作用、相互叠加，共同塑造了 ADHD 的多样临床表现。此外，研究还发现 ADHD 与自闭症的罕见风险基因分布高度相似，进一步证实了神经发育障碍之间的遗传关联性，为跨疾病的药物研发提供了新思路。

这项研究让我们深刻认识到，ADHD 不是 “不听话” 的借口，而是写在基因里的生物学挑战。它不仅找到了 ADHD 的高风险 “基因靶点”，更揭示了遗传变异如何从分子层面一步步影响大脑发育、认知功能，最终延伸到学业、职业等人生关键领域。未来，随着对这些基因功能的深入探索，有望开发出更精准的治疗药物；而对患者及其家庭来说，理解 ADHD 的生物学基础，既能减少自责与偏见，也能推动社会给予更多包容与支持~

参考文献：

Demontis, D., Duan, J., Hsu, YH.H. et al. Rare genetic variants confer a high risk of ADHD and implicate neuronal biology. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-09702-8