复旦大学最新Nature论文：禁食是把双刃剑，激活线粒体自噬，促进癌症耐药

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

乙酰辅酶 A（AcCoA）处于营养代谢的交汇点，是体内糖、脂、氨基酸等碳代谢通路中的中心代谢物，其作为能量和生物合成以及生物大分子乙酰化修饰的底物的经典功能被广为了解。然而，乙酰辅酶 A 是否存在独立于上述经典功能的“非经典”功能，尚未被发现。

2025 年 11 月 12 日，复旦大学上海医学院雷群英团队（张一凡、申晓、沈院、汪超为共同第一作者）在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Cytosolic Acetyl-Coenzyme A is a signalling metabolite to control mitophagy 的研究论文。

该研究首次发现并证实了线粒体自噬受体NLRX1可以感知细胞质内的乙酰辅酶 A（AcCoA）的动态变化，从而在营养匮乏（例如短期禁食）或药物引起的代谢应激下调控线粒体自噬（mitophagy）的启动。 该发现不仅揭示了乙酰辅酶 A 不依赖乙酰化修饰和 AMPK/mTOR 信号通路的全新信号功能，突破了我们对代谢物功能的传统认知，还为克服KRAS 抑制剂的癌症治疗耐药性提供了新的潜在靶点和联合治疗策略。

饥饿引发的连锁反应

当我们短期禁食或饥饿时，细胞内的葡萄糖和谷氨酰胺水平下降，导致细胞质中的乙酰辅酶 A（AcCoA）减少。研究团队设计了一种轻度饥饿培养基来模拟这一状态，发现多种细胞系中出现了线粒体自噬（mitophage）现象。

更重要的是，这种自噬过程不依赖于经典的 AMPK 或 mTOR 通路，而是一种全新的代谢感应机制。

NLRX1：乙酰辅酶 A 的“受体”

通过全基因组 CRISPR 筛选，研究团队发现，NOD 样受体家族成员NLRX1是上述过程的关键介导者。NLRX1 是唯一已知定位于线粒体的 NOD 样受体，作为线粒体自噬受体直接与 LC3 结合。

机制研究表明，NLRX1 通过其富含亮氨酸重复序列（LRR）结构域上的保守口袋直接结合乙酰辅酶 A。当乙酰辅酶 A 水平充足时，它结合 NLRX1 并增强 LRR 与 NACHT 结构域之间的相互作用，使 NLRX1 保持自动抑制状态。而当细胞质中乙酰辅酶 A 水平下降（例如短期禁食时），这种结合减弱，NLRX1 解除自动抑制，发生寡聚化并与 LC3 结合，启动线粒体自噬。

从细胞到动物模型

研究团队在动物实验中验证了这一机制。饥饿小鼠的腓肠肌和脑组织中，细胞质中乙酰辅酶 A 水平显著下降，并伴随明显的线粒体自噬。而通过乙酸补充提高乙酰辅酶 A 水平，或者敲除

Nlrx1

值得注意的是，肝脏组织对这一机制不敏感，说明不同组织对代谢信号的反应存在差异。

癌症治疗的新启示

这一基础生物学发现还具有重要的临床意义。该研究表明，KRAS 抑制剂会下调 ACLY 表达，降低细胞质中乙酰辅酶 A 水平，从而触发 NLRX1 依赖的线粒体自噬。

这种线粒体自噬实际上是癌细胞的一种自我保护机制，通过清除受损线粒体来减少氧化应激，从而导致癌细胞的耐药性。在 KRAS 突变细胞中，敲除 NLRX1 或抑制线粒体自噬，能够显著增强 KRAS 抑制剂的抗肿瘤效果。

这一发现也提示我们，短期禁食或饥饿可能是癌症治疗中的双刃剑——许多研究显示，禁食能够帮助免疫系统更好地对抗癌症。而该研究表明，禁食还可能通过下调乙酰辅酶 A（AcCoA）水平来促进线粒体自噬，增强癌细胞的耐药性。

未来展望

这项研究首次确立了乙酰辅酶 A 作为信号分子的身份，及其通过 NLRX1 调控线粒体质量控制的机制。这不仅深化了我们对细胞代谢与自噬之间串扰（crosstalk）的理解，还为克服靶向治疗耐药提供了新思路。

未来，靶向乙酰辅酶 A-NLRX1信号轴，可能成为增强癌症治疗效果的新策略。同时，这一机制也可能在代谢性疾病、神经退行性疾病等多种生理病理过程中发挥重要作用。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09745-x