基因编辑锁定焦虑根源：科学家发现关闭恐惧回路的分子开关

西班牙研究团队在神经科学领域取得突破性进展，成功识别出导致焦虑症状的特定神经元群体，并通过精确的基因调控技术逆转了小鼠的焦虑、抑郁和社交障碍。这项发表在《iScience》期刊上的研究为全球3.6亿焦虑症患者带来了新的治疗希望，同时揭示了大脑情绪调节机制的深层秘密。

来自西班牙国家研究委员会和埃尔切米格尔·埃尔南德斯大学的联合研究团队发现，通过调节杏仁核中特定神经元的GRIK4基因表达水平，可以完全消除小鼠的病理性焦虑行为。这一发现不仅为理解焦虑症的神经生物学机制提供了新视角，也为开发更加精准的治疗方法奠定了基础。

杏仁核作为大脑边缘系统的核心组件，长期以来被认为是恐惧和焦虑情绪的处理中心。然而，此前科学家们对于杏仁核内部哪些特定神经元群体直接负责焦虑症状的产生仍然知之甚少。新研究通过精确的分子生物学技术，首次明确了基底外侧杏仁核中的特定神经元亚群在焦虑症发病机制中的关键作用。

GRIK4基因的双刃剑效应

研究团队的核心发现围绕GRIK4基因及其编码的GluK4蛋白展开。GRIK4基因在正常情况下参与大脑神经信号的传递，但当其表达水平异常升高时，就会引发一系列病理性行为改变。过量的GluK4蛋白会干扰神经元之间的正常通信，导致杏仁核神经回路的失衡。

（科学图片库/Canva）

在实验中，研究人员观察到携带额外GRIK4基因拷贝的小鼠表现出典型的焦虑症状：它们倾向于避开开放空间，更喜欢躲在角落或遮蔽区域；在社交环境中表现出明显的退缩行为，与同伴的互动显著减少；同时还伴随有抑郁样行为，包括活动水平降低和快感缺失。更令人意外的是，这些小鼠在物体识别任务中也表现出认知缺陷，说明焦虑对大脑功能的影响范围超出了情绪调节领域。

神经科学家阿尔瓦罗·加西亚在谈到这一发现时表示："仅仅通过这种简单的调整就足以扭转与焦虑相关的社交缺陷行为，这确实令人震惊。"这一结果强调了基因表达水平的微妙平衡对于正常大脑功能的重要性，也揭示了精准医学在神经精神疾病治疗中的巨大潜力。

精准干预的治疗革命

更为重要的是，研究团队成功地逆转了这些症状。通过使用CRISPR等基因编辑技术，研究人员精确地削减了过度表达的GRIK4基因，使GluK4蛋白水平回归正常范围。这种干预的效果是立竿见影的：治疗后的小鼠不再表现出回避行为，社交能力得到恢复，抑郁症状也完全消失。

这种精准干预方法的成功不仅在基因工程小鼠中得到验证，研究团队还在天然高焦虑水平的野生小鼠中重复了这一结果。这一发现进一步证实了GRIK4基因调节在焦虑症治疗中的普遍适用性，为将来的临床转化提供了重要支撑。

值得注意的是，尽管焦虑和社交症状得到完全缓解，治疗后的小鼠在某些认知任务中仍然存在困难，特别是在物体识别记忆方面。这一观察结果提示，焦虑症对大脑的影响可能涉及多个神经回路，而GRIK4基因的调节主要针对情绪相关的神经通路。这一发现对于理解焦虑症的复杂性以及制定综合治疗策略具有重要意义。

研究人员抑制了大脑基底外侧杏仁核 （BLA） 部分的 GRIK4 活性。（Garcia 等人，iScience，2025 年）

从基础研究到临床应用的桥梁

尽管当前研究仍处于动物模型阶段，但其临床转化前景令人充满期待。小鼠模型在神经科学研究中被广泛采用，是因为其大脑结构和神经回路与人类存在高度相似性，特别是在情绪调节的基本机制方面。研究负责人胡安·梅尔玛教授指出："我们已经知道杏仁核与焦虑和恐惧相关，但现在我们首次确定了特定的神经元群体，其活动失衡本身就足以引发病理行为。"

这一发现的临床意义在于，它为开发新一代抗焦虑药物提供了明确的分子靶点。传统的抗焦虑药物往往作用范围广泛，容易产生副作用。而基于GRIK4/GluK4系统的治疗方法可能实现更加精准的干预，只针对引起焦虑的特定神经回路，从而减少不必要的副作用。

目前，研究团队正在探索将这一发现转化为实际治疗方法的可能途径。这可能包括开发能够调节GRIK4基因表达的小分子药物，或者设计针对GluK4蛋白的特异性抑制剂。虽然基因治疗技术在神经系统疾病中的应用仍面临技术和伦理挑战，但研究结果为这一领域的发展指明了方向。

神经精神医学的新范式

这项研究的更广泛意义在于，它展示了精准神经科学在理解和治疗精神疾病方面的巨大潜力。长期以来，精神疾病的治疗主要依赖于基于症状的分类和相对粗糙的药物干预。而新研究表明，通过深入理解疾病的分子机制和神经回路基础，可以开发出更加精准和有效的治疗策略。

焦虑症作为最常见的精神疾病之一，其治疗一直面临着效果有限、副作用明显等挑战。目前的主要治疗方法包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和苯二氮卓类药物，但这些药物的有效率仅为60-70%，且常伴有体重增加、性功能障碍、依赖性等副作用。新发现的GRIK4调节机制可能为开发副作用更小、效果更佳的治疗方法开辟道路。

研究团队强调，针对特定神经回路的治疗策略可能成为情感障碍治疗的新方向。这种方法不仅能够提高治疗效果，还可能避免传统药物对整个神经系统的广泛影响。随着神经科学技术的不断发展，包括光遗传学、化学遗传学等新兴技术的应用，精准调节特定神经回路的治疗方法可能在不远的将来成为现实。

当前研究的成功也为理解其他神经精神疾病提供了新的研究范式。抑郁症、创伤后应激障碍、强迫症等疾病可能也存在类似的特定神经回路异常，通过系统性的分子和细胞水平研究，有望找到这些疾病的精准治疗靶点。

这项突破性研究标志着神经精神医学正在从经验性治疗向精准医学转变的重要里程碑，为全球数亿焦虑症患者带来了新的希望。