禁食竟能“饿死”癌细胞？最新研究：短期断食可破解KRAS肿瘤耐药难题

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近日，复旦大学在顶级学术期刊《Nature》发表突破性研究成果，首次揭示乙酰辅酶A（AcCoA）通过其受体NLRX1调控线粒体自噬的分子机制。这项历时五年的研究不仅改写了代谢调控自噬的传统认知，更为攻克KRAS突变肿瘤的耐药难题提供了全新治疗策略。

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研究团队通过建立多种代谢调控模型发现，在短期禁食或抑制ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）等关键代谢酶时，细胞质中AcCoA浓度显著降低，触发线粒体自噬过程。这种由代谢信号直接调控的线粒体质量控制机制，与传统认知的PINK1-Parkin通路形成互补。值得注意的是，补充醋酸盐可完全逆转该自噬反应，显示出代谢干预的可调控性。

通过CRISPR全基因组筛选，研究人员锁定NLRX1为关键调控受体。这种定位于线粒体外膜的NOD样受体，其亮氨酸富集重复（LRR）结构域存在保守的AcCoA结合口袋。当细胞质AcCoA浓度降低时，NLRX1解除自抑制状态，其NACHT结构域与LC3的相互作用增强，启动线粒体选择性自噬。结构生物学分析显示，Lys754和Arg958等关键位点通过静电作用与AcCoA的磷酸基团结合，而Gln758则识别乙酰基团，这种多点结合模式使NLRX1对AcCoA的亲和力达到6.6μM的生理浓度范围。

在肿瘤治疗应用层面，研究揭示KRAS抑制剂通过下调ACLY-AcCoA轴激活NLRX1依赖的线粒体自噬，这成为肿瘤细胞逃避治疗压力的重要机制。实验数据显示，当NLRX1缺失时，KRAS突变型胰腺癌和肺癌细胞对抑制剂的敏感性显著提高，ROS水平升高4.2倍，NADP+/NADPH比值增加3.8倍。更令人振奋的是，联合使用线粒体自噬抑制剂Mdivi-1可使KRAS抑制剂的抑瘤效果增强60%，为临床联合治疗方案提供了重要依据。

KRAS 抑制剂通过 NLRX1 依赖性的线粒体自噬增强耐药性

研究团队构建的AAV介导的mt-Keima报告系统证实，在Nlrx1敲除小鼠中，禁食诱导的线粒体自噬被完全阻断。通过定点突变技术，研究人员验证了NLRX1的4A突变体（E729A/K754A/Q758A/R958A）可模拟低AcCoA状态，持续激活线粒体自噬。这些发现不仅揭示了代谢物感知的新范式，更为靶向代谢-自噬轴的药物开发提供了明确的分子靶点。

值得关注的是，该机制具有显著的生理相关性。在禁食状态下，小鼠骨骼肌和脑组织中的细胞质AcCoA水平下降58-63%，伴随线粒体蛋白含量减少42-47%，而肝脏组织因独特的代谢特性未见明显变化。这种组织特异性调控为开发精准治疗策略提供了新思路。

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这项突破性研究改写了三个传统认知：首先，首次确立AcCoA作为信号代谢物的独立调控功能，突破其仅作为乙酰化底物的传统认知；其次，揭示NLR家族受体可通过代谢物感知调控选择性自噬；最后，阐明代谢重编程驱动的线粒体自噬在肿瘤耐药中的关键作用。研究团队正在开发针对NLRX1-AcCoA相互作用的小分子调节剂，预计2025年进入临床前试验阶段，这或将为携带KRAS突变的胰腺癌、肺癌等难治性肿瘤带来突破性治疗方案。

参考

Zhang, Y., Shen, X., Shen, Y. et al. Cytosolic acetyl-coenzyme A is a signalling metabolite to control mitophagy. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09745-x