抗凝新策略：IXa因子核酸适配体-解毒剂可改善大鼠抗凝逆转后的心功能

普通肝素（UFH）是最常用的速效抗凝剂，因其效力和与鱼精蛋白的可逆性而受到重视。然而，普通肝素与鱼精蛋白显著的副作用（如增加发病率和死亡率）及大规模养猪生产带来的环境问题，促使人们寻求更优方案。

Cardiology Plus 2025 年第二期发表的一项来自杜克大学团队的原创研究，在大鼠体外膜肺氧合（ECMO）模型中评估了一种使用因子 IXa（FIXa）核酸适配体与匹配的寡核苷酸解毒剂的抗凝策略，并比较了其与肝素-鱼精蛋白的有效性和安全性。

研究背景

1、为何需要替代普通肝素？

• HIT 风险：肝素诱导的血小板减少症（HIT）是肝素治疗最严重的不良反应，部分病例进展为血栓形成，死亡率高。

• 鱼精蛋白副作用：可引起过敏反应、系统性低血压及肺动脉高压。

• 可持续性挑战：肝素生产依赖大规模养猪业，全球每年的供应量需要超过10亿头生猪才能生产，伴随巨大温室气体排放等。

2、何为适配体？

核酸适配体（Aptamer）是一类短的单链 DNA 或 RNA 寡核苷酸，通过形成三维空间结构，靶向结合特定蛋白或者细胞发挥作用，具有低免疫原性、可理性设计解毒剂、合成无需动物源等优势。

图1. FIXa 核酸适配体序列和二级结构，以及匹配的寡核苷酸序列示意图

研究方法

24 只 SD 大鼠随机分两组，在 ECMO 期间和 ECMO 60 分钟后评估凝血参数、血小板计数、炎症标志物、心功能和组织病理学。

分组方式如下：

• 肝素-鱼精蛋白组：在 ECMO/CPB 前接受肝素（600 IU/kg） + CPB 结束时接受鱼精蛋白逆转（1 mg/100 IU 肝素）。

• 适配体-解毒剂组：在 ECMO/CPB 前接受胆固醇修饰的 FIXa 适配体（10 mg/kg） + CPB 结束时接受解毒剂寡核苷酸（50 mg/kg）。

图2. 大鼠体外膜肺氧合示意图

结果：适配体-解毒剂组表现优异

1、有效抗凝，迅速逆转

• 两组 ECMO 期间，回路均通畅性无差异，均无血栓形成。

• 解毒剂能迅速逆转适配体的抗凝活性，效果类似鱼精蛋白对肝素的逆转。

图3. 肝素和 FIXa 适配体治疗的动物显示凝血参数增加，并在给予解毒剂后持续等效地恢复到基线水平

2、适配体组在实验结束时显示出改善的血小板计数

为了评估每种抗凝药物对血小板数量的影响，在实验开始时测量血小板计数，并在 CPB 逆转后 3 小时再次测量血小板计数。

• 两组术后血小板计数均较术前下降（时间效应，P<0.001），但肝素组下降更为显著（交互效应，P=0.01）。

• 适配体组血小板计数下降幅度显著小于肝素组（−28.8 万±12.1 万/μL vs. −40.4 万±8.9 万/μL）。

3、炎症特征相似，病理无差异

• TNF-α、IL-1β、IL-6 水平两组间无显著差异，变化趋势相似。

• 仅 IL-10 在适配体组术后 60 分钟出现一过性显著升高（1782±1675 pg/mL vs. 782±253 pg/mL, P=0.04），但在实验结束时（3 小时）两组水平无差异（P=0.70）。

4、心脏组织病理无差异

两组在右心室（RV）、室间隔（IVS）、左心室（LV）的心肌收缩带坏死（MCSN）的病变数量和病变面积方面，均无显著差异。

表2. 组织病理学数据：两组的心肌收缩带坏死区域的数量和大小

5、心功能改善更显著

平均动脉压：适配体-解毒剂组在 ECMO 开始后 30 分钟（58±6 mmHg vs. 54±3 mmHg, P=0.04），以及 ECMO 后 3 小时（59±8 mmHg vs. 51±5 mmHg, P=0.01）均显著高于肝素-鱼精蛋白组。

图5. 超声心动图分析

结论与临床意义

本研究证实，解毒剂控制的抗 FIXa 适配体是一种有效的替代抗凝策略，可能适用于：

• 有肝素诱导的血小板减少症（HIT）病史的患者。

• 存在鱼精蛋白用药相关心肌功能障碍的患者。

该适配体-解毒剂实现了有效、可控且可快速逆转的抗凝，同时展现出改善心功能和保护血小板的独特优势，为临床抗凝管理提供了新的可能。

引用本文：Nimjee, Shahid M.1; de Lange, Fellery2; Pitoc, George A.3; Sullenger, Bruce A.3,*. Rats subject to extracorporeal membrane oxygenation have improved cardiac function following anticoagulation and reversal with factor IXa aptamer-antidote oligonucleotide pair. Cardiology Plus 10(2):p 87-98, April-June 2025.

DOI: 10.1097/CP9.0000000000000122

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