上海
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从调控网络到诊疗实践，PSMA在前列腺癌中的生物学决定因素
前列腺特异性膜抗原（PSMA）是前列腺癌中一种重要的细胞表面成像生物标志物和治疗靶点。2022年，靶向PSMA的放射性配体疗法（PSMA-RLT）药物177Lu-PSMA-617获FDA批准，用于治疗PSMA-PET呈阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。然而，并非所有患者都对PSMA-RLT产生应答，部分原因在于PSMA在肿瘤中的表达具有高度异质性。PSMA的调控网络包括PSMA转录复合物、与FOLH1基因启动子相互作用的上游增强子、基因间增强子以及差异甲基化区域。目前对PSMA调控网络及其表达抑制机制的理解仍在不断深化。临床上，分子影像为观察PSMA在治疗过程中和疾病进展中的动态变化提供了独特视角，但PET成像的空间分辨率有限，也带来了挑战。PSMA的表达调控与异质性——包括肿瘤间和患者间异质性、时间变化、谱系动态及肿瘤微环境影响——共同影响PSMA诊疗效果。因此理解细胞表面靶标调控与异质性的生物学决定因素，将有助于推动PSMA诊疗及其他新兴疗法的精准医学应用。
近期发表于
nature reviews urology的一项研究[1]通过整合分子影像学、转录组学、表观基因组学、蛋白质组学及多种临床前模型（包括患者来源的异种移植模型[ PDX]和细胞系）等多学科数据，系统构建了PSMA调控网络的全景图谱。 该研究 不仅回顾了多项关键临床试验， 还 深入探讨 了 PSMA-PET在患者筛选和治疗反应预测中的应用潜力 ，并 利用单细胞 RNA测序、染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）及全基因组亚硫酸氢盐测序等高通量技术，从转录和表观遗传层面揭示了PSMA表达的精细调控机制。本文将对该研究的核心内容进行提炼与解读，为读者呈现PSMA生物学研究的最新进展及其在精准诊疗领域的启示。
结果
PSMA（由FOLH1基因编码）是一种具有folate hydrolase和carboxypeptidase活性的跨膜糖蛋白，其表达受多种因素调控。在正常前列腺中，PSMA主要表达于AR阳性的腔上皮细胞，而在基底细胞和神经内分泌细胞中几乎不表达。随着前列腺癌进展至去势抵抗阶段甚至神经内分泌分化（NEPC），PSMA表达显著下降。研究表明，超过95%的原发性前列腺癌呈现中高程度PSMA表达，而在CRPC中这一比例降至71%，在NEPC中进一步降至32%。
PSMA的调控网络包括PSMA转录复合物（PTC），其中含有AR、FOXA1、HOXB13等转录因子，此外，可能还存在其他尚未明确的转录因子和共调节因子。它们与FOLH1基因的上游增强子和启动子区域相互作用，促进PSMA表达。在PSMA低表达或阴性肿瘤中，观察到PTC成分的缺失、染色质可及性降低、H3K27ac水平下降以及H3K27me3水平升高，同时FOLH1基因内含子区域存在高甲基化现象。这些表观遗传改变共同导致PSMA表达受抑制。此外，PSMA的表达具有多层次异质性，包括细胞水平、肿瘤内空间分布、患者间、患者内不同病灶间、不同细胞谱系间以及随时间推移的动态变化。例如，在治疗过程中出现的NEPC往往伴随PSMA表达下降，体现了时间与谱系间的异质性。而在肝脏转移灶中PSMA表达普遍较低，提示肝脏微环境可能通过表观遗传机制促进PSMA抑制。
图1 PSMA结构组成
在诊疗应用方面，PSMA-PET成像是目前筛选适合PSMA-RLT患者的主要手段。基于PROMISE标准的miPSMA评分系统将病灶摄取分为0-3级，对应无、低、中、高PSMA表达。临床试验如VISION和TheraP通过采用不同SUV阈值定义PSMA阳性病灶，并探索了FDG-PET作为辅助成像手段以识别PSMA阴性但代谢活跃的病灶。对于经PSMA-PET确认阳性的患者，数据显示，当病灶的平均标准化摄取值（SUVmean）>10时，对177Lu-PSMA-617产生应答的几率更高。
在治疗机制层面，PSMA与配体结合后通过网格蛋白介导的内存作用进入细胞，并在细胞内释放放射性核素，引起DNA损伤。不同核素（如β发射体177Lu和α发射体225Ac）具有不同的辐射范围和杀伤机制，其“交叉火力”和“旁观者效应”可在一定程度上弥补PSMA表达的异质性。此外，该研究发现DNA损伤剂如电离辐射可诱导PSMA上调，提示其可能参与DNA修复过程。
针对PSMA低表达肿瘤，该研究发现了多种替代性靶点，如GRPR、DLL3、STEAP1、FAP等，并已有相应放射性探针进入临床试验阶段。这些非PSMA靶向策略为PSMA阴性患者提供了新的诊疗可能性。
总结
PSMA已成为前列腺癌诊疗中一个重要的生物标志物和治疗靶点。其表达受复杂的调控网络控制，涉及转录因子、增强子、表观遗传修饰等多层次机制。PSMA表达的异质性及其在晚期疾病（尤其是NEPC和肝脏转移）中的下调，限制了PSMA-RLT的适用范围。对PSMA调控机制的深入理解，以及对其在肿瘤微环境中动态变化的监测，对于优化患者选择、预测治疗反应和克服耐药至关重要。未来研究应聚焦于开发联合诊疗策略、探索PSMA表达调控的可药物靶点（例如，初步研究表明组蛋白去乙酰化酶抑制剂可能逆转表观遗传抑制，恢复PSMA表达），并整合多组学数据与人工智能技术，以实现对前列腺癌更精准的个体化治疗。
参考文献：
[1] Bakht M K, Beltran H. Biological determinants of PSMA expression, regulation and heterogeneity in prostate cancer[J]. Nature Reviews Urology, 2025, 22(1): 26-45.
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