敌动我进，力求破局|第12届TIMM大会国内外精选研究解读

*仅供医学专业人士阅读参考

作为全球最重大的公共卫生挑战之一[1]，侵袭性真菌病（IFD）正以日益严峻的态势进入临床视野。

摘要

随着侵袭性真菌病流行病学格局的不断改变，在第12届TIMM大会上，全球学者通过多项研究共同指向一个核心共识：面对全球真菌耐药性的蔓延，IFD的临床治疗策略亟需系统性升级。

图1 全球IFD疾病负担一览[2]

据统计，全球每年因真菌感染而死亡的人数超过250万，受影响人数逾700万[3]。当前，IFD治疗主要依赖于多烯类、唑类、棘白菌素类和5-氟胞嘧啶（5-FC）四个抗真菌药物家族[1]，其多样性远不及抗细菌药物。在真菌持续演变的现状下，临床IFD诊疗正面临更大挑战。

第12届医学真菌学趋势大会（TIMM）已于2025年9月19-22日在西班牙创新艺术之都毕尔巴鄂圆满落幕。作为该领域的权威学术盛会，本届大会紧密围绕IFD的流行病学演变、病原体耐药性攀升以及临床诊疗优化等核心议题展开。为深入解读大会精华，本文精选了6项具有代表性的前沿报告，邀您共赴来自毕尔巴鄂的学术盛宴。

合集一：全球耐药潮，曲霉与念珠菌耐药国际态势纵览

过去几十年间，耐药真菌病原体不断出现并持续蔓延，严重程度堪与细菌耐药性比肩[4]。作为IFD最主要致病菌，念珠菌与曲霉的耐药性动向不仅成为了临床实践中首要关切的问题[5]，也为临床IFD治疗策略优化提供了切实的依据。

法国地区曲霉的唑类耐药趋势（2023－2024年）：来自NRCMA的SINFONI网络监测[6]

■ 研究背景

曲霉对唑类药物的耐药性在部分地区日益凸显，部分地方或国家指南已据此调整一线治疗方案。为准确评估法国曲霉唑类耐药的流行病学现状，法国国家侵袭性真菌病与抗真菌药物参考中心（NRCMA）与巴斯德研究所合作，于2023年启动SINFONI监测网络，开展全国曲霉耐药性监测。

■ 研究方法

该研究覆盖法国41家医院中心，纳入2023-2024年临床诊断或确诊的侵袭性曲霉病（IA）患者。各中心对分离菌株采用E-test或Sensititre法进行了最小抑菌浓度（MIC）检测，其中“唑类耐药菌株”被送至NRCMA，采用欧盟药敏试验（EUCAST）标准进行MIC确认，并筛查CYP51A基因突变。MIC值判定（mg/L）标准：伊曲康唑>1，伏立康唑>1，泊沙康唑>0.25，艾沙康唑>2。

■ 研究结果

在1043例IA病例中，共分离出629株曲霉，其中烟曲霉占79%（496株）。NRCMA实验室通过多相分类分析排除2株烟色亚属巢状菌株。经EUCAST标准确认了35株唑类耐药的烟曲霉（ARAf）菌株（来自18个中心），另有8株菌株的EUCAST药敏试验结果为敏感，与本地中心报告的耐药情况不符。在分离出ARAf菌株的患者中，血液系统恶性肿瘤为主要危险因素（9/34，26.5%），其次为ICU中合并COVID-19（3/34，18%）。

■ 研究结论

法国SINFONI网络2023-2024年监测数据显示：烟曲霉分离株中唑类耐药率达8%，高于既往报告（图1A 图1B），对医疗系统和政策制定者构成日益严峻的挑战。ARAf主要耐药机制为TR34/L98H CYP51A突变，提示其来源与农业杀菌剂的环境暴露相关。研究结果强调，必须对免疫抑制的IA高危人群保持更高警惕，并优化相关诊断流程（包括培养）。

血流感染中念珠菌的耐药性与MIC数据：一家葡萄牙三级医院为期两年的回顾性研究[7]

■ 研究背景

念珠菌属是住院患者IFD的主要致病菌之一，可导致较高的发病率与病死率。本研究旨在分析2023–2024年间葡萄牙某三级医院中，血流感染分离念珠菌对抗真菌药物的敏感性及MIC分布。

■ 研究方法

一项回顾性分析。菌种鉴定采用布鲁克公司的MALDI-TOF技术。抗真菌药物的药敏检测使用微量肉汤稀释法（MICRONAUT-AM），依据EUCAST指南，对首次分离的菌株或分离自难治性感染的菌株进行检测。

■ 研究结果

共纳入86株念珠菌。其中鉴定出7株对唑类和棘白菌素类药物均耐药的多重耐药菌株，包括白念珠菌（3株）、光滑念珠菌（2株）与热带念珠菌（2株）。同时，AMB在已建立折点的菌种中未检测出耐药现象，进一步巩固了其作为侵袭性念珠菌病（IC）治疗选择的可靠性；此外，38%的白念珠菌分离株对阿尼芬净耐药，由于棘白菌素类药物目前是IC的一线治疗药物，该药敏结果尤为令人担忧，而热带念珠菌则表现出最为严峻的耐药数据（图2）。

■ 研究结论

研究发现强调了在临床环境中持续监测真菌耐药性的必要性，尤其需考虑到耐药念珠菌的出现。此外，部分菌种的药敏折点尚待进一步研究建立。

图3. 2023-2024年念珠菌分离株药敏结果

中性粒细胞减少症仍是侵袭性曲霉病的主要危险因素吗？一项针对中性粒细胞减少与非中性粒细胞减少患者的回顾性队列研究[8]

■ 研究背景

本研究旨在探讨中性粒细胞减少是否仍是IA的主要风险因素，并比较中性粒细胞减少与非中性粒细胞减少患者的IA流行病学与临床特征差异。

■ 研究方法

采用回顾性观察性设计，纳入Puerta de Hierro-Majadahonda医院2018年1月-2024年4月期间诊断为IA的成年患者。

■ 研究结果

• 共纳入112例确诊或疑似IA患者，其中仅11例（9.8%）存在中性粒细胞减少。

• 非中性粒细胞减少患者中常见基础疾病包括：糖皮质激素使用（77.2%）；实体器官移植（46.5%）；SARS-CoV-2感染（29.7%）；巨细胞病毒复制（28.7%）。

• 6例（5.4%）患者出现播散性感染，均为非中性粒细胞减少患者。

• 41例（36.6%）患者为突破性IA。

• 烟曲霉是最常见的致病菌种，共48株（51.6%），其中1株携带TR34/L98H基因突变。

• 13例（14%）由隐匿型曲霉病所致。

■ 研究结论

当前，IA患者以非中性粒细胞减少人群为主，其临床特征与中性粒细胞减少患者存在明显差异（图3），且耐药现象呈上升趋势。该研究结果凸显出IA流行病学的演变与风险因素的多元化，致使临床治疗正面临更大挑战。

图4. 中性粒细胞 vs 非中性粒细胞减少患者的临床特征

合集二：与时俱进，共析IFD治疗策略优化

当前，真菌耐药形势持续加剧，动态优化抗真菌治疗策略已成为临床实践的核心要务。这要求临床医生不仅要挑选更优的“治疗工具”，更要掌握恰当的换药策略与精准的停药时机，从而为IFD患者寻求最优的治疗路径。

不同两性霉素B制剂治疗隐球菌脑膜炎的疗效和安全性比较：一项真实世界研究[9]

■ 研究背景

隐球菌脑膜炎是由新型隐球菌引起的中枢神经系统严重感染，致死率高。尽管《2024年全球隐球菌病指南》[10]推荐应用两性霉素B脂质体（L-AmB）进行诱导治疗，但临床实践中仍会采用各类两性霉素B（AMB）制剂。然而，AMB不同制剂在疗效和安全性方面的差异尚不明确。本研究旨在基于真实世界研究数据，系统比较四种AMB制剂治疗隐球菌病的疗效与安全性。

■ 研究方法

本研究纳入中南大学湘雅二医院2010年1月1日-2025年4月20日期间确诊为隐球菌脑膜炎且无其他颅内感染、之前未接受过AMB治疗的患者，按用药分为四组：原研L-AmB*、非原研L-AmB、两性霉素B脱氧胆酸盐（DAMB）和两性霉素B胶状分散体（ABCD）。

*L-AmB原研产品为吉利德科学公司生产：安必速。

■ 研究结果

共纳入167例患者，其中原研L-AmB组29例、非原研L-AmB组43例、DAMB组56例、ABCD组39例。

• 疗效方面，四组间临床成功率（82.8% vs 79.1% vs 71.4% vs 82.1%，p=0.758）、脑脊液清除率（58.6% vs 57.1% vs 58.2% vs 51.6%，p=0.987），均无统计学差异。
  

• 安全性方面，DAMB组总体不良反应发生率最高（80.4%），显著高于原研L-AmB组（17.3%），其肾毒性发生率为60.7%，肝毒性为46.4%；ABCD组输液反应发生率达66.1%；原研L-AmB组低钾血症发生率最低（3.4%）（图4）。

■ 研究结论

尽管各类AMB制剂在治疗隐球菌脑膜炎中显示出疗效相当，但安全性存在显著差异。原研L-AmB的整体安全性最优，不良反应发生率显著低于DAMB；DAMB使用时应注意肝肾毒性及电解质紊乱；ABCD使用时需警惕输注反应。推荐在高风险患者中优先选用L-AmB，并通过治疗药物监测（TDM）优化给药方案。

图5. 四种AMB制剂的疗效及不良反应发生率

临床微生物学专家和药学专家视角：IFD治疗中何时换药[11]？

在本次大会上，临床微生物学专家与药学专家就IFD治疗过程中何时及如何调整抗真菌药物这一临床常见问题进行了系统阐述。讲者通过病例分享、PK/PD应用研究（SAFE-ICU试验[12]）及药物特性比较，综合评估了药物-药物相互作用、吸收变异性、组织穿透能力、常见药物不良反应、耐药及治疗成本等因素，提出应以“宿主-病原体-药物”三个角度为核心进行个体化决策。

专家们指出，常用抗真菌药物（尤其是唑类药物）存在显著的个体暴露差异，TDM可有效指导剂量调整。此外，不同药物在组织分布（如中枢神经系统、肾脏、肺等）和安全性方面亦差异显著，并直接影响药物选择与转换。

另一方面，真菌耐药形势日趋严峻，特别是曲霉和耳念珠菌的耐药问题尤为突出。其中，烟曲霉对唑类的耐药性已构成全球性公共卫生挑战，临床亟需依据药敏结果及时调整优选治疗方案。此外，以伏立康唑为例，其在肥胖或儿童患者中常需更高剂量，因此，使用伏立康唑治疗时应常规进行TDM。值得注意的是，若伏立康唑暴露量已达治疗水平，但支气管肺泡灌洗液（BALF）培养结果持续阳性，此时需高度警惕耐药可能。

最后专家总结，IFD的药物调整应基于临床应答、耐药证据、药物暴露水平及不良反应进行早期、综合评估。其中规范TDM的临床应用、遵循国际指南并整合本地流行病学数据，是提升治疗成功率的关键。最后，推荐在多学科协作基础上，推动抗真菌治疗向个体化、精准化方向持续发展。

IFD患者的临床实践管理：何时停药[13]？

抗真菌药物治疗疗程与停药时机的把握是当前临床关注的热点。英国Samir Agrawal教授就不同IFD的疗程管理与停药时机分享了其见解与思考[14]：

• HIV相关的隐球菌脑膜炎：推荐单次大剂量L-AmB联合氟康唑和5-FC治疗两周，或者AMB联合5-FC治疗一周，序贯氟康唑一周。
  

• 肺孢子菌肺炎：高剂量复方磺胺甲噁唑（甲氧苄啶-磺胺甲噁唑）治疗21天；14天疗程亦被证实有效。
  

• 成人念珠菌血流感染：无器官受累者，疗程为末次血培养阳性后继续治疗14天（也就是从持续血培养阴性第一天开始再治疗14天）。合并器官受累者，需要根据患者临床表现、症状、真菌学指标和影像学指标个体化决定停药时机。
  

• 毛霉病：最佳的治疗疗程仍然不确定，需要根据患者情况决定。通常需要治疗到患者免疫抑制状态明确被纠正和影像学表现完全缓解。
  

• IA：根据患者的状况与以下几点判断是否可以停药：至少治疗6至12周；获得持续的临床改善；影像学完全治愈/改善/稳定；真菌学清除（半乳甘露聚糖肽）；免疫抑制状态纠正（不同指南推荐见表1）。

除停药时机外，Samir Agrawal教授进一步强调，比“何时停药”更需要思考的问题是“为何启动治疗”。关于这一问题，他提出应根据患者病情发展进行IFD诊疗管理，包括建立当地抗微生物治疗小组，制定相关的策略和管理标准，以及IFD的临床管理，当患者持续发热（72至96小时）且广谱抗菌药物治疗无效时，及时启动相关的真菌学检查与诊断驱动治疗。

表1. 不同指南对IA停药时间的推荐[15-17]

小 结

本届TIMM大会上多项研究共同指向一个核心共识：面对全球真菌耐药性的蔓延，IFD的临床治疗策略亟需系统性升级。未来临床医生应在药敏试验结果与TDM的客观指引下动态调整用药，并综合宿主免疫状态与病原特征，通过多学科协作把握治疗剂量与疗程，从而在耐药困境中构建更优的临床路径。

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参考文献：

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