10 亿美元合作 + 首款临床获批！解锁双靶小核酸新赛道

近年来，双靶小核酸药物凭借其协同增效和避免联合用药等优势，已成为全球医药领域最炙手可热的赛道之一。尽管双靶小核酸药物前景广阔，但其合成生产却面临多重技术瓶颈，成为制约管线推进的关键障碍。

市场如火如荼

双靶小核酸引领研发新浪潮

当前，全球多家药企正密集布局双靶小核酸药物这一赛道，推动药物研发前向临床落地迈进。尤其是双靶siRNA（小干扰RNA）药物凭借“同时沉默多个关键致病基因”的突破性优势，成为破解单一靶点干预局限的重要方案。这一趋势在近期的行业动态中得到了充分印证：

9月2日，由RNAi（RNA干扰）领域先驱John Maraganore创立的Corsera Health，宣布其双靶siRNA药物计划于2025年底进入临床。该药物能同时靶向PCSK9与AGT，并用于治疗高血脂疾病。

紧随其后，9月17日迈威生物通过一个临床前双靶siRNA管线的“NewCo模式”成功出海，与Kalexo达成潜在总额高达10亿美元的合作。

同期在第18届国际IgA肾病研讨会上，前沿生物首次发布具有全球首创潜力的双靶siRNA药物的临床前数据。该药物对双靶点的抑制率高达约95%，且有望实现每4-6个月给药一次的突破性给药周期。

就在10月21日，时安生物自主研发的双靶siRNA药物SA1211正式获得NMPA临床试验许可，成为全球慢性HBV（乙型肝炎）治疗领域首个进入临床阶段的双靶siRNA管线。

热度背后：双靶siRNA技术突破

与治疗效果的双重加持

上述案例展现的热度背后，是双靶siRNA的特殊药物设计所带来的优势。传统siRNA由正义链和反义链互补组成（图1A），而双靶siRNA利用连接臂（linker）将两组siRNA拼接到一起（图1B），形成一个独立单元。其中反义链a和反义链b可以经过设计，分别靶向不同mRNA靶点，实现双靶（dual-targeting）。

图1. 传统siRNA（A）和双靶siRNA（B）的结构示意图

这种双靶设计能够带来以下治疗相关的优势：

一、协同增效，突破单靶瓶颈。许多疾病并非单一因素驱动。双靶设计能够多通路协调干预疾病进程。以上述时安生物的SA1211为例，这款针对HBV的双靶siRNA能够同时靶向HBX基因（HBV X蛋白）和PD-L1基因（细胞程序死亡-配体1）。两个靶点分别能抑制HBX mRNA（信使RNA）与PD-L1 mRNA，从而阻断病毒复制，同时“唤醒”免疫系统，减少HBV的免疫逃逸。

二、避免联合用药，降低剂量相关毒性。相比于联合使用两种不同的siRNA，双靶siRNA只需更低总剂量，因此能够避免高剂量带来的毒性，提升安全性。

三、体内暴露可控，避免双峰现象。从PK（药代动力学）角度而言，两种 siRNA 会有不同的吸收与清除速率，导致两种药物的血药浓度曲线呈“双峰”。而双靶siRNA作为单一分子并不会出现这种情况，因此能够同步沉默双靶点，实现更好的药效协同。

机遇下的挑战：

双靶小核酸合成生产的“高门槛”

双靶siRNA带来了以上优势的同时，也带来了合成上的挑战，成为制约管线推进的关键障碍：

一、长度翻倍的正义链。由于双靶siRNA的正义链需要互补两条反义链，其长度将达到40nt左右，比传统siRNA的正义链增加一倍。因此，固相合成时需要的偶联步骤也将增多，而累计产率也将显著降低。

二、额外的linker修饰。不同于传统siRNA，正义链还需要引入linker修饰。以TEG（四乙二醇）linker为例，如果使用TEG亚磷酰胺进行合成，不仅会增加偶联步骤的数量，其带来的空间位阻也会进一步降低合成效率。

三、大规模生产。Corsera Health近期宣布其针对高血脂疾病的双靶siRNA药物临床计划，标志着双靶siRNA向常见代谢疾病领域进军。这意味着双靶siRNA在未来会有更广的用户覆盖和更大的规模化生产需求。考虑到上述的合成门槛，双靶siRNA的大规模生产将成为一个重大挑战。

兆维科技双平台驱动，

破解双靶siRNA产业化难题

兆维科技作为全球范围卓越的基因单体供应商，已在核酸领域深耕近30年。我们在不断提升已有的固相合成平台的同时，也率先提供化学酶连合成平台，为双靶siRNA产业化提供助力。

固相合成平台。兆维科技基于自身核酸全产业链优势，能从上游原料（如亚磷酰胺/GalNAc/NTP）到下游纯化及制剂进行完整的质量控制，并以此提供高质量、低成本、且稳定的核酸产品。此外，兆维科技的固相合成平台配有目前业界最大规模的1800 mmol合成仪器，GMP规模化能力可达到公斤级。

图2. 双靶siRNA的化学酶连接合成策略。（A）使用固相合成法得到更短的片段。（B）通过杂交使片段互补，得到酶连接位点。（C）使用连接酶连接各个位点，形成完整的双靶siRNA。

化学酶连合成平台。图2展示了兆维科技提供的最新化学酶连合成平台。该平台无需一次合成完整的长链正义链，而是先用固相合成得到多个短片段（图2A），从而确保合成质量和产率。然后再使用连接酶（ligase），将各个片段连接（ligation）到一起，形成完整的双靶siRNA（图2C）。这种合成策略具有以下特色：

一、更高的产率。由于固相合成长度的缩短，每个短片段的纯度和产率就能得到保障，尤其是携带linker修饰的正义链2（图2A）。偶合步骤的减少也能相应的降低试剂成本。

二、一锅法酶连接。酶连接反应无需分步操作，而是通过一锅法将各个片段转换为完整的双链siRNA产物。

三、更简易的纯化方案。通常情况下，合成每个短片段后需要层析纯化（图2A）。而兆维科技的化学酶连合成平台能够采用酶连接后纯化的方案，省去固相合成后的纯化步骤，从而降低成本并提升产率。

目前，兆维科技双平台已成功助力多个项目走向临床，其中包括，以及！

结语

双靶小核酸药物正开启创新治疗的新纪元，作为深耕小核酸 CDMO 领域的领军者，兆维科技以 "化学酶连 + 固相" 双平台技术矩阵，破解合成效率、规模化生产与纯度控制的核心难题。

未来，兆维科技将持续迭代技术平台，以更高效、更可靠的 CDMO 服务，助力全球创新药企加速双靶小核酸药物的研发与商业化进程，让更多突破性疗法早日惠及患者！

关于 兆维科技

深耕核酸领域27年，上海兆维科技发展有限公司是一家专业的核酸CDMO 和原材料供应商，致力于提供高质量、高价值的产品和服务。

公司建有 mRNA CDMO 和小核酸药物 CDMO 的全产业链平台，为客户提供临床前到商业化阶段的开发和生产服务。公司另有亚磷酰胺类产品线，年产能达 58 吨，以及支持超 105 亿剂 mRNA 疫苗的原料产能。

公司不仅拥有吨级以上的核酸药物生产基地，能够满足从小试到商业化上市的生产需求，还自主研发了酶法连接合成等技术平台，为核酸药物提供更具性价比和可持续放大的制造解决方案。

公司与世界各地的生物技术和制药公司建立了长期合作关系，为众多临床阶段和已商业化的核酸管线供应原料，成功交付多个核酸药物CDMO项目。欲了解更多兆维科技及其产品服务信息，请访问官网www.hongene.com 并关注我们的公众号“上海兆维 Hongene”。