疫苗前沿 | 癌症mRNA疫苗的临床应用进展与挑战

导读：mRNA疫苗因其高效、安全、易生产的特性，成为癌症免疫治疗的前沿方向。然而，目前的研究仍面临一些挑战，包括肿瘤抗原选择的复杂性、疫苗稳定性和耐药性的发展。

2025年4月，四川大学华西医院仝爱平研究员发表综述文章，系统回顾了癌症mRNA疫苗的结构和工艺优化策略、递送载体、临床试验及挑战。整体来看，mRNA疫苗能诱导特异性免疫反应，且临床安全性良好；个性化新抗原疫苗的出现为癌症治疗提供了新方向。然而，肿瘤异质性、耐药性、动物模型局限性等问题仍需突破。未来，人工智能、新型递送系统与联合疗法的结合有望推动该领域快速发展。

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研究背景

全球每年约1000 万人死于癌症，传统治疗方法存在肿瘤复发和严重副作用等问题。癌症疫苗等免疫疗法是癌症治疗的一种有效策略。

癌症治疗性疫苗包括合成肽疫苗、细胞疫苗、核酸疫苗（DNA 和 mRNA 疫苗）和病毒载体疫苗。其中mRNA 疫苗具有独特优势，如降低宿主基因组突变风险、合成技术成熟、能编码全长肿瘤抗原，增强 T 细胞反应。其发展历程从 1961 年 mRNA 被发现，到 1995 年首个 mRNA 癌症疫苗基于小鼠模型诞生，再到 2017 年首个个性化 mRNA 癌症疫苗进入人体试验。

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mRNA序列及工艺优化策略

结构修饰提升稳定性：提高加帽效率、针对不同靶细胞选择合适的3' Poly (A) 尾长度，可增强 mRNA 稳定性和翻译效率。

核苷修饰调节免疫与翻译：使用化学修饰核苷酸，如假尿苷（Ψ）、N1-甲基假尿苷（m1Ψ）等，可抑制宿主免疫系统对外源性mRNA 的识别和降解，避免先天免疫系统激活，提高蛋白质翻译效率。但需注意的是，不同修饰核苷酸在不同 RNA 中的作用不同，如 m6A 是 环状RNA（circRNA）的关键翻译起始因子，Ψ修饰可能不适用于自复制RNA（saRNA）。

序列优化增强翻译与稳定性：对 mRNA 的非翻译区（UTR）和开放阅读框（ORF）进行修饰。优化 UTR 的密码子序列可增强翻译效率，避免特定起始密码子和稳定二级结构，选择合适的 3' UTR 来源可增强稳定性；优化 ORF 序列，如使用高频密码子、减少尿苷（U）含量、考虑翻译速率对蛋白质折叠的影响、避免形成稳定二级结构等，可提高蛋白质表达水平。

纯化技术去除杂质：体外合成的 mRNA 含有杂质，会阻碍翻译和激活先天免疫反应。使用阴离子交换色谱、HPLC 等技术去除 RNA 副产物，有利于提高蛋白质翻译效率；对于 circRNA，结合尺寸排阻色谱（SEC）、HPLC 和核酸酶消化可实现高效纯化，纯化效率可达 90%。

根据青鸟核酸（RNASci）丰富的项目服务经验，不同mRNA、circRNA纯度影响其体外表达水平，mRNA主要受双链RNA（dsRNA）杂质的影响，circRNA受线性前体RNA、nicked RNA的影响。更多IVT RNA纯化相关问题欢迎与菌菌探讨：199 2658 2926。

03

递送载体与给药方式

mRNA 疫苗的递送载体包括病毒载体、病毒样载体和非病毒载体。病毒载体如腺病毒、腺相关病毒、逆转录病毒和慢病毒载体，存在免疫原性、安全性和生产成本高等问题。病毒样颗粒（VLP）载体安全性较高，但生产复杂、成本高。

非病毒载体中，脂质纳米颗粒（LNPs）应用最为广泛，能保护 RNA 稳定，但存在肝趋向性、组织分布有限等问题，靶向LNP的开发是一个突破方向。其他非病毒递送载体包括鱼精蛋白、阳离子聚合物、树突状细胞（DCs）、外泌体等。

mRNA疫苗的给药方式包括肌肉注射、皮下注射、皮内注射、静脉注射、雾化吸入、瘤内注射、口服给药和微针注射等。不同输注方法各有优势，如皮下和皮内注射可诱导强烈全身反应，肌肉注射免疫反应更有效，瘤内注射直接针对癌细胞，静脉注射可使 mRNA 分布到更多淋巴器官，雾化吸入主要针对肺部疾病，口服给药方便且易被胃肠道免疫细胞吸收，微针注射是微创无痛的经皮给药方式。

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癌症mRNA疫苗临床试验进展

目前多款mRNA癌症疫苗正在开展临床试验，编码肿瘤通用抗原或个性化抗原。

国际mRNA三巨头公司BioNTech、Moderna、Curevac均布局了基于癌症通用抗原的mRNA疫苗管线，包括：BNT111、BNT113、BNT116、mRNA-4359、CV9103、CV9104和CVGBM。国内新兴mRNA企业也布局了通用型mRNA癌症疫苗，例如嘉晨西海（saRNA疫苗JCXH-212）、艾博生物（EGFP抗原）、云顶新耀（肺癌等多癌种TAA）、臻知医学（食管鳞癌TAA）等。

mRNA个性化癌症疫苗的代表性管线为Moderna开发的mRNA-4157（V940），是目前进展最快的mRNA癌症疫苗，正在开展3期临床试验（NCT06077760）。mRNA-4157编码多达34种患者特异性肿瘤抗原。BioNTech 的个性化癌症疫苗 BNT-122（autogene cevumeran）编码癌症患者来源的多达 20 种新抗原，处于临床2期阶段。此外，国内企业开发的mRNA个性化肿瘤疫苗管线包括Gritstone bio（saRNA疫苗GRANITE-001）、立康生命科技（LK101）、因诺纬克（InnoPCV）、斯微生物（SW1115C3）、云顶新耀（EVM16）、纽安津（iNeo-Vac-R01）、新合生物（XH001）、上海交通大学瑞金医院（mRNA-0523-L001）等。

mRNA疫苗与其他癌症药物的联合疗法有望增强协调治疗效果。例如免疫检查点抑制剂（如 PD-1/PD-L1 和 CTLA-4 抑制剂）与肿瘤疫苗联合可刺激抗肿瘤反应，延长患者生存期；CAR-T 细胞疗法与肿瘤疫苗联合的协同抗癌作用也在探索中。

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临床挑战与未来展望

mRNA疫苗的临床应用面临诸多挑战，如缺乏合适的临床前动物模型，人源化小鼠模型存在局限性，患者来源的肿瘤异种移植（PDX）模型和类器官模型更具前景。肿瘤存在耐药性和免疫逃逸问题，肿瘤异质性导致抗原突变，肿瘤细胞招募免疫抑制细胞和表达免疫抑制分子。确定最佳药物剂量和适用范围困难，个性化疫苗生产时间长，且存在肿瘤细胞计数低、高质量新抗原不足等问题。

未来应聚焦于开发个性化癌症疫苗，通过新一代测序和优化算法筛选个性化抗原。加强多种免疫佐剂的研究和开发，针对低免疫细胞浸润和低免疫原性肿瘤开发mRNA 疫苗佐剂。结合实时监测和自适应临床试验设计，加速个性化疫苗评估。探索 mRNA 疫苗与肠道菌群调节的联合效果，根据个体肠道菌群特征设计疫苗，补充免疫刺激微生物，增强疫苗疗效。

参考文献

[1] Li H, Min L, Du H, Wei X, Tong A. Cancer mRNA vaccines: clinical application progress and challenges. Cancer Lett. 2025 Apr 28;625:217752. doi: 10.1016/j.canlet.2025.217752.

[2] Żak MM, Zangi L. Clinical development of therapeutic mRNA applications. Mol Ther. 2025 Mar 25:S1525-0016(25)00208-4. doi: 10.1016/j.ymthe.2025.03.034.

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撰写| RNA星球

校稿| Gddra编审| Hide / Blue sea

编辑 设计| Alice