跨界靶点！这篇10分文章，从表达到表型，从机制到靶点，关键还是治疗！

膀胱癌是泌尿系统最常见的癌症之一，年新发病例超57万，死亡超20万例。约75%患者为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC），术后易复发进展；肌层浸润性膀胱癌（MIBC）则易于转移，主要治疗手段为手术加联合放化疗。

免疫治疗（如PD-1/PD-L1抑制剂）为膀胱癌提供新方法，但由于个体异质性，其疗效有限，仅部分患者获益。因此，深入探索膀胱癌免疫逃逸及治疗抵抗的分子机制，开发新的治疗靶点和监测指标具有关键意义。

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磷脂酶A2第VII组（PLA2G7），即脂蛋白相关磷脂酶A2或血小板活化因子乙酰水解酶，主要水解血小板活化因子和参与氧化磷脂合成。既往研究证实，PLA2G7参与多种疾病发生发展，包括动脉粥样硬化、糖尿病和自身免疫性疾病。2025年4月，Cell Death Dis杂志发表题为PLA2G7 promotes immune evasion of bladder cancer through the JAK-STAT-PDL1 axis的论文，完全符合表达有差异，差异影响表型，做机制，做靶点的逻辑。

PLA2G7在膀胱癌中高表达。TCGA数据库发现PLA在膀胱癌中高表达，PCR也得到同样的结果。WB分析发现与正常膀胱组织和细胞系相比，在膀胱癌中PLA表达明显更高。免疫组化显示PLA在膀胱癌中高表达且预示不良预后。

PLA2G7不影响膀胱癌细胞的增殖、迁移和侵袭。作者首先构建敲低PLA的膀胱癌细胞系，通过细胞活力和克隆形成实验，划痕和transwell发现PLA敲低对膀胱癌的增殖迁移侵袭没有影响。

PLA2G7敲除抑制膀胱癌的免疫逃逸。流式细胞术显示敲低PLA显著抑制PDL1的表达。在有干扰素刺激的情况下敲除PLA细胞中的PDL1的蛋白水平和RNA水平明显降低。T细胞共培养实验证明，PLA2G7敲低显著增强T细胞的细胞毒性。T细胞活性因子检测也发现，与PLA2G7敲低细胞共培养的T细胞活性显著上调。体内实验显示，免疫缺陷小鼠(图4A , B)中PLA2G7敲低细胞的成瘤能力无明显变化。然而，在免疫正常的小鼠(图4C , D)中，PLA2G7敲低细胞的致瘤能力明显减弱。瘤体的流式分析显示，PLA2G7敲低的肿瘤中CD8 + T细胞的比例显著增加。PLA2G7敲除抑制膀胱癌的免疫逃逸。

PLA2G7通过磷酸化STAT1和STAT3调节JAK-STAT通路。通过转录组测序鉴定3343个差异表达基因，KEGG显示这些基因主要富集在细胞粘附，细胞因子受体和多个免疫相关通路。TCGA数据库分析PLA与免疫功能相关评分呈正相关，与PD-L1的表达也呈正相关。JAK-STAT- IRF-PD-L1通路是肿瘤中调节PD-L1表达最重要的通路之一。因此作者检测PLA敲低后该通路的影响。发现在干扰素刺激下，与对照组相比PLA敲低细胞中P-STAT1，P-STAT3和IRF1蛋白水平显著降低。

PLA2G7抑制剂darapladib抑制膀胱癌免疫逃逸。作者进一步研究了PLA2G7抑制剂对膀胱癌细胞的影响。MTS实验表明抑制剂对细胞增殖能力无影响，但PDL1的RNA水平显著降低。p - STAT1、p - STAT3和PD - L1的蛋白水平也显著降低。动物实验也表明抑制剂处理显著降低了免疫正常小鼠中膀胱癌细胞的致瘤能力。

PLA2G7过表达促进膀胱癌细胞的免疫逃逸。作者随后构建了过表达PLA的膀胱癌细胞。MTS检测显示细胞增殖能力无明显差异。流式发现过表达PLA2G7显著促进PD-L1表达。T细胞共培养实验证明，过表达PLA2G7显著降低 T 细胞细胞毒性，同时，过表达PLA增加p-STAT1、p-STAT3和PD-L1的表达水平。敲低STAT1和STAT3显著抑制PLA2G7过表达对PD-L1表达的促进作用。

PLA2G7敲除联合CTLA4阻断可有效抑制肿瘤生长。由于CTLA4在免疫调节中起到重要的作用，通过动物实验，将PLA2G7敲低的膀胱癌细胞或对照细胞接种至小鼠体内成瘤后，分别给予对照组或抗CTLA4抗体治疗。发现PLA2G7敲除降低肿瘤的生长，PLA2G7敲低联合CTLA4阻断显著提高对肿瘤抑制作用。与单独阻断CTLA4相比，PLA2G7敲除以及抗CTLA4抗体联合治疗显著促进CD8 + T 细胞浸润。PLA2G7抑制剂联合CTLA4阻断治疗也显著抑制小鼠移植瘤的生长。这些数据表明，PLA2G7敲除具有增强抗CTLA4抗体疗效的潜力。

ETS1促进PLA2G7表达和膀胱癌的免疫逃逸。作者利用这三个公开数据库进行分析，确定ETS1是潜在的转录因子，且在膀胱癌组织中ETS1与PLA ,PDL1的表达呈正相关。因此作者建立了敲低ETS1的膀胱癌细胞系。PCR显示，与对照细胞相比，ETS1敲低细胞中PLA2G7 和PDL1的RNA水平显著降低。流式细胞术和wb也验证了这一结果。

该研究可取之处在于老药新用，Darapladib 是已经上市的治疗心血管药物，可直接开展临床试验，为PD-1/CTLA-4免疫治疗耐药患者提供新的治疗方案。但是ETS1作为PLA2G7转录因子的结论仅通过生信预测和细胞实验验证，未验证PLA2G7是否直接调控STAT磷酸化。