Nat Immunol | Zap70的年龄依赖性表达调控新生儿Treg库

撰文 I 一只鱼

生命早期需要免疫系统快速发育，同时维持对良性刺激的耐受性。新生儿T细胞库具有与成年期不同的独特T 细胞抗原受体（TCR）克隆型，通过其效应功能和组织定位帮助建立免疫稳态。胸腺来源的Foxp3 + 调节性T细胞（ Treg ）和CD8αα上皮内淋巴细胞（IEL）分别参与外周免疫耐受和黏膜耐受的建立。新生儿Treg细胞与CD8αα IEL前体的显著特征，是在严格控制的发育窗口期内，通过激动剂选择富集了自身反应性克隆。然而，新生儿与成年期Treg细胞在胸腺选择过程中的差异机制尚不明确。

近日，来自 美国犹他大学的 Wan-Lin Lo 研究团队 在 Nature Immunology 上 发表题为 Age-dependent Zap70 expression in thymocytes regulates selection of the neonatal regulatory T cell repertoire 的 文章， 发现 新生 小鼠 双阳性胸腺细胞在胸腺选择过程中未能上调Zap70表达，从而 导致 钙信号传导 减弱， 限制了负向选择，使得高自身反应性克隆得以逃逸 克隆 删除 。 调控Zap70表达可改变此平衡 ， 成年期降低Zap70能挽救这些克隆的发育，而新生儿期增加Zap70则促进其删除 。

为 了研究 不同发育阶段的克隆删除与克隆 分化 现象， 研究人员 首先通过检测凋亡标志物caspase-3的裂解水平，对比分析了经TCR信号激活与未激活的胸腺细胞群体 ，发现 在成年胸腺中，表达裂解caspase-3的信号接收群体比例约为新生期的两倍 ， 这种年龄依赖性的caspase-3裂解差异在CD69高表达、TCR高表达的双阳性（DP）阶段最为显著 。 在谱系定向分化后，新生儿在激动剂选择群体中仍保持类似的低凋亡特征，提示这些差异源于强TCR选择信号 。接下来他们用TCR配体进行刺激，发现 在强TCR信号刺激下，新生儿DP细胞中仅上调CD69表达而未触发凋亡的比例约为成年细胞的两倍 ，且新生儿中超抗原暴露导致的克隆分化更显著，因此 新生儿胸腺细胞 可以抵抗克隆删除并促进克隆分化 。接下来他们检测了 胸腺细胞对高亲和力配体的信号传导差异 ，发现 新生儿细胞钙信号响应持续弱于成年细胞 ，内质网钙释放与钙内流均显不足，钙信号下游事件——NFAT核转位及IRF4、EGR2诱导表达——在新生儿细胞中也显著减弱 。

为 了研究 新生儿DP胸腺细胞钙信号激活能力受限的机制， 他 们对TCR近端信号组分进行了系统分析 ，发现 在TCR信号的关键启动因子中， Zap70在转录本和蛋白表达水平上均表现出独特的年龄依赖性特征 ， 其表达量在成年期特异性富集 。进一步实验分析发现 Zap70表达降低会选择性限制TCR激活后的钙信号及NFAT核转位，而Zap70表达升高则增强钙流并促进NFAT核转位 。并且 降低Zap70表达可部分恢复成年小鼠中超抗原敏感Vβ5、Vβ11及Vβ12 TCR阳性T细胞的发育 ， Zap70 杂合 新生 小鼠 胸腺中观察到 Padi4 特异性Treg细胞发育增强 ，而 在成年小鼠中，Zap70单倍体不足将Padi4特异性Treg细胞发育挽救至接近新生儿水平 ，因此 降低Zap70表达可恢复那些因接收激动剂水平TCR信号而在成年期被删除的胸腺细胞群体 。深度测序发现成年期降低Zap70表达可促进具有新生儿特征的Treg库形成，而新生儿期增强Zap70表达则会限制新生儿偏好性克隆的发育。

最后他 们分析了2天至18岁儿童胸腺样本 ， 发现1岁以下新生儿与婴儿间ZAP70表达相对稳定，但1岁以上个体的ZAP70表达显著上升。在Treg发育方面，婴儿期存在一个明显的早期发育波峰 ， 与低ZAP70表达期重合 ， 功能分析显示婴儿胸腺细胞钙响应受损。这些结果表明人类胸腺细胞ZAP70表达具有年龄依赖性，并直接影响其钙信号触发能力 ， 低ZAP70表达窗口与Treg发育峰值重叠，提示ZAP70在塑造人类早期胸腺细胞选择及库形成中具有潜在作用 。

总的来说，这项研究揭示了年龄依赖性的Zap70表达调控了负向选择与胸腺Treg细胞的发育，这种年龄依赖性胸腺选择调节为新生儿形成早期免疫稳态和耐受性提供了一个独特的发育窗口。

https://doi.org/10.1038/s41590-025-02292-7

制版人： 十一

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