DUO-E研究TMB-H亚组数据亮相2025 ESMO，尹如铁教授深度解读子宫内膜癌免疫治疗新策略

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DUO-E研究TMB-H事后分析力证：dMMR/TMB-H状态高度一致，可精准识别免疫维持治疗获益人群

子宫内膜癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，尽管多数早期患者预后良好，但对于晚期、复发及高危型患者而言，其治疗选择有限，预后不佳，仍是当前临床实践中的重大挑战。近年来，免疫治疗与PARP抑制剂的发展为妇科肿瘤治疗带来了新的希望。

由欧洲肿瘤内科学会（ESMO）主办的2025年欧洲肿瘤内科学会年会于当地时间10月17日至21日在德国柏林盛大召开。本次大会上，DUO-E研究中关于高肿瘤突变负荷（TMB-H）亚组的探索性分析结果（摘要号：1117P）[1]首次公布，为晚期子宫内膜癌的精准治疗提供了重要证据，成为会议的一大亮点。

值此之际，医学界肿瘤频道特邀该研究的主要研究者——四川大学华西第二医院尹如铁教授，对这一关键研究成果进行专业解读，并全面阐述其对于子宫内膜癌精准治疗实践的深远影响。期待通过专业的分享和权威的见解，为临床医师、患者及相关领域从业者提供更为深入且全面的学术参考。

TMB-H亚组分析证实免疫治疗普适价值，推动生物标志物检测标准化

尹如铁教授指出，DUO-E研究为一项三臂、随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心的Ⅲ期临床试验，旨在评估一线卡铂和紫杉醇（CP）联合度伐利尤单抗（D），随后在维持期使用度伐利尤单抗联合或不联合奥拉帕利（O）治疗新诊断晚期或复发性子宫内膜癌患者的疗效。这项研究创新的研究设计首次尝试了“化疗诱导+度伐利尤单抗维持±奥拉帕利”治疗方案，构建了一个多层次、连续性的治疗模式。

研究共计纳入718名未经一线化疗的Ⅲ、Ⅳ期或复发性子宫内膜癌患者，按1:1:1的比例随机分配至CP组（紫杉醇/卡铂+安慰剂治疗，安慰剂维持治疗）、CP+D组（紫杉醇/卡铂+度伐利尤单抗治疗，度伐利尤单抗维持治疗）、CP+D+O组（紫杉醇/卡铂+度伐利尤单抗治疗，度伐利尤单抗+奥拉帕利维持治疗）3个治疗组。

图1.DUO-E研究设计

既往研究结果显示[2-4]，在意向治疗（ITT）人群（n=718）中，CP+D组的中位无进展生存期（PFS）为10.2个月，CP+D+O组为15.1个月，均优于CP组的9.6个月。与CP组相比，CP+D组和CP+D+O组分别将疾病进展或死亡风险降低了29%和45%。

在dMMR人群中，三组中位PFS分别为7.0个月（CP组）、未达到（CP+D组）和31.8个月（CP+D+O组）。CP+D组和CP+D+O组相较于CP组，风险分别下降58%和59%。

在pMMR人群中，中位PFS分别为9.7个月（CP组）、9.9个月（CP+D组）和15.0个月（CP+D+O组）。与CP组相比，CP+D组和CP+D+O组分别将风险降低23%和43%。此外，CP+D+O组相较于CP+D组，风险进一步下降24%。

因dMMR导致的突变累积，可能会使肿瘤呈现高度微卫星不稳定性（MSI-H）或TMB-H表型。因此，本次ESMO发表的研究，旨在对DUO-E研究中TMB-H亚组人群进行探索性的事后PFS分析[1]。

研究结果显示，在ITT人群中，19.9%的患者为dMMR。在已知TMB/MMR状态的患者中，25.9%为TMB-H；19.2%为TMB-H且dMMR。TMB-H状态与dMMR状态之间的一致性高达86.8%(95%CI 79.0–92.0)。

图2.MMR与TMB状态的一致性(一致性分析组N=479)

图3.dMMR与TMB-H亚群之间的重受(合幷的dMMR/TMB-H分析集N=138)

在dMMR人群中，CP组mPFS为7.0个月，CP+D组mPFS未达到(HR 0.42;95%CI 0.22–0.80)；TMB-H人群中，CP组mPFS为6.8个月，CP+D组mPFS为26个月(HR 0.302;95%CI 0.14–0.60)，与CP组相比，CP+D组患者的无进展生存期（PFS）有临床意义上的改善。

图4.预先指定的探索性PFS分析——TMB-H亚组（左）和dMMR亚组（右）

该研究结果证实DUO-E研究中，dMMR和TMB-H的患病率相似。TMB-H状态与dMMR状态之间存在高度一致性。事后分析表明，对于dMMR或TMB-H型子宫内膜癌患者，在CP方案基础上加用度伐利尤单抗维持治疗，可使PFS获得有临床意义的改善。

尹如铁教授强调，DUO-E研究的前期分析已经确立了dMMR作为疗效预测标志物的标志性地位，本次针对TMB-H亚组的分析，是从蛋白表达层面（dMMR）向基因表达层面（TMB-H）的延伸和交叉验证。证实了无论通过哪种检测方法（免疫组化或基因检测），CP+D方案都显示出优秀的治疗及维持效果。这增强了生物标志物指导治疗的准确性和可靠性。

针对该探索性研究结果对于临床的意义，尹如铁教授指出，对于TMB-H以及dMMR患者，这种新型治疗模式带来了的PFS延长，改变了一线治疗的疗效预期。它促使临床实践从“化疗后动态观察”转变为“化疗后积极维持”，为患者提供了更长的疾病控制时间。

本研究显示dMMR与TMB-H具有86.8%的高度一致性。这意味着，无论使用相对便利、经济的免疫组化法（检测dMMR），还是使用能提供更全面基因组信息的二代测序法（检测TMB），都能可靠地识别出能从CP+D方案中获益的优势人群。

分层治疗策略优化疗效与安全平衡，个体化维持方案成未来方向

对于DUO-E研究的关键发现——即无论患者的错配修复功能状态（dMMR/MSI-H或pMMR/MSS）如何，都能从联合治疗方案中获益，但在不同亚组中最佳策略各有差异，尹如铁教授指出，这对未来临床实践有多重启示：对于dMMR/MSI-H人群，研究确认了“化疗联合度伐利尤单抗后序贯度伐利尤单抗单药维持”是PFS最长的治疗方案，这确立了度伐利尤单抗维持治疗的重要地位，并提示强化联合（如增加PARPi）可能非必需，避免了不必要的毒性和医疗成本。对于pMMR/MSS人群，研究明确了克服该人群免疫治疗疗效瓶颈的方案，即在“化疗联合度伐利尤单抗”这个基础上维持阶段增加奥拉帕利，通过PARP抑制剂诱导免疫原性细胞死亡、抑制DNA损伤修复等作用[5]，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，实现了疗效的显著提升。

尹如铁教授进一步指出，这预示着治疗模式的改变。对于子宫内膜癌患者，未来的治疗模式将演变成“诱导治疗+基于生物标志物的维持治疗”的动态策略，DUO-E研究为这种个体化、多阶段的治疗路径提供了高级别循证医学依据。她强调，这推动了更精准的个体化医疗，在选择维持治疗方案时，需进行多方位考量，例如对于dMMR/MSI-H患者：需权衡“度伐利尤单抗单药”与“度伐利尤单抗+奥拉帕利”方案的疗效增益与额外毒性；pMMR/MSS患者：需更加深入地探索能从奥拉帕利中获益的亚组（如HRD阳性），使治疗更加精准化。

最后，就如何在联合治疗策略中平衡疗效与安全性，尹如铁教授强调，治疗前的评估与预防至关重要，应在启动治疗前对患者进行全面的基线评估，包括体能状态、器官功能（如肝、肾、心）、自身免疫性疾病史等，以识别高风险患者，并熟悉各种治疗方案的毒性谱及重叠毒性，并做一定预防性处理。

在治疗阶段动态管理方面，尹如铁指出，虽然DUO-E 研究中CP+D组以及CP+D+O组虽然会导致不良事件发生一定程度的增加，但观察到的不良事件与各个药物已知的安全性特征基本一致，没有发现新的、非预期的安全信号。诱导阶段毒性主要来自“化疗+免疫”，应密切监测和管理免疫相关不良事件（irAEs）和化疗相关毒性；在维持阶段，度伐利尤单抗单药维持需建立irAEs的长期监测和随访，对于度伐利尤单抗+奥拉帕利维持的患者，需额外重点关注PARP的累积毒性，如贫血、血小板减少、恶心、疲劳，以及潜在的间质性肺病（ILD）风险增加。可能需要动态调整用药剂量，以在维持疗效的同时降低不良反应。

在患者全程化管理方面，尹如铁教授强调，应建立高效的多学科协作团队，贯穿“诊断-治疗-随访”全路径，帮助患者实施更精准的个体化医疗的同时，降低不良反应，最终实现疗效与生活质量的共同提升。

专家简介

尹如铁 教授

• 四川大学华西第二医院教授/主任医师 博士生导师
  

• 四川省学术技术带头人、省卫健委学术带头人
  

• “天府青城计划”天府名医
  

• 中华医学会肿瘤学分会妇科肿瘤专业委员会副主任委员
  

• 中国抗癌协会妇科肿瘤整合康复专业委员会副主任委员
  

• 国家癌症中心卵巢癌质控专家委员会副主任委员
  

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）妇科肿瘤专家委员会副主任委员
  

• 中国老年学和老年医学学会妇科分会副主任委员
  

• 中国医药教育协会妇科肿瘤医学教育委员会副主任委员
  

• 中国初级卫生保健基金会妇科专业委员会副主任委员
  

• 中国优生学协会阴道镜和宫颈病理学分会常委（CSCCP）
  

• 中国医学装备协会放射治疗装备技术分会常委
  

• 中华预防医学会生殖健康分会妇科肿瘤学组副组长
  

• 四川省预防医学会妇科肿瘤预防控制分会主任委员
  

• 四川省肿瘤学会副理事长/妇科肿瘤专业委员会主任委员
  

• 四川省医师协会肿瘤学分会副理事长
  

• 四川省医学科技创新研究会妇科肿瘤临床研究专委会主任委员

参考文献：

[1].Westin S, Moore KN, Tillmanns T, et al. Durvalumab plus carboplatin/paclitaxel followed by durvalumab for endometrial cancer: Tumour mutational burden-high subpopulation efficacy analyses from the DUO-E trial. 2025 ESMO. Abstract 1117P.

[2].S.N. Westin, K.N. Moore, H.S. Chon, et al. Durvalumab (durva) plus carboplatin/paclitaxel (CP) followed by maintenance (mtx) durva ± olaparib (ola) as a first-line (1L) treatment for newly diagnosed advanced or recurrent endometrial cancer (EC): Results from the phase ⅢDUO-E/GOG-3041/ENGOT-EN10 trial. 2023 ESMO. Abstract LBA41.

[3].Jean-Francois Baurain, et al. Durvalumab + carboplatin/paclitaxel followed by durvalumab ± olaparib as a first-line treatment for endometrial cancer: overall survival and additional secondary efficacy endpoints by mismatch repair status in the DUO-E/GOG-3041/ENGOT-EN10 trial. SGO 2024.

[4].Nieuwenhuysen E, Baurain J-F, Chon H, et al.Durvalumab + carboplatin/paclitaxel (CP) followed by durvalumab ± olaparib as first-line treatment for newly diagnosed advanced or recurrent endometrial cancer (EC) in DUO-E: Results by BRCA1/BRCA2 mutation (BRCAm) status. 2024 ASCO, Abstr 5595.

[5].Yap TA, Bardia A, Dvorkin M, et al. Avelumab Plus Talazoparib in Patients With Advanced Solid Tumors: The JAVELIN PARP Medley Nonrandomized Controlled Trial. JAMA Oncol. Published online November 17, 2022. doi:10.1001/jamaoncol.2022.5228.

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