降低临床试验风险需要“以人为本”的方法

本周，Ochre Bio，一家专注于慢性肝病的生物技术公司，在纽约推出了一家新的灌注实验室，旨在推动转化研究的边界。位于亚历山大生命科学中心的这一独特设施，被称为“肝脏ICU”，旨在在接近生理条件下维持人类捐赠的肝脏，同时实时测试公司的基于RNA的治疗候选。

Ochre Bio将其方法描述为在“临床试验之前进行临床试验”，在临床前阶段生成人体有效性数据。该实验室旨在直接研究药物在体外活体人类器官中的作用，可以进行多次同时灌注，将捐赠的肝脏连接到循环温暖、富含氧气和营养的血液的机器上。

这一设置使Ochre的科学家能够在受控环境中观察器官级别的代谢和再生反应对RNA治疗的效果。通过复制肝脏从体内移除后的功能状态，该平台旨在弥补传统药物开发过程中常常依赖动物模型预测人类结果的差距，而在临床试验中高达90%的药物候选失败。

Longevity.Technology：由医师科学家Quin Wills共同创立，Ochre Bio的理念是研究真实的人类肝组织——而非动物替代品——将产生更具预测性的生物学见解，并加速治疗发现。这一理念发展为“以人为本”的方法，利用深度表型、机器学习和大规模人类数据集来识别和验证公司的治疗RNA靶点。随着肝脏ICU的推出，该公司的以人为本的愿景又向前迈进了一步，我们与Wills进行了深入交谈以了解更多信息。

Ochre Bio的基本理念是，研究真实的人类肝组织——而非动物模型——可以揭示人类肝脏病理生理的新见解，并推动更快、更具预测性的药物发现。

“制药行业传统上是以化学为主，”Wills说。“许多公司本质上是大型化学组织，生物学往往被忽视。这正在改变。我们正在向以生物学为主的药物发现转变。”

“从肿瘤学和其他领域学到的关键教训是，如果你想要建模和预测真正的长期人类影响，你不仅需要生成更多的人类数据并进行优秀的临床试验——你还需要一个人类验证平台。这就是我们的理念。”

克服“死亡谷”

位于英国牛津的Ochre实验室忠于创始人的愿景，专门使用原代人类细胞模型来研究疾病的基本机制，而在台湾的设施是世界上唯一一个大规模培养病变人类肝脏组织的实验室。

“而现在在纽约，我们建立了世界上唯一一个能够维持完整人类肝脏存活的实验室，”Wills说。“这是我们的最终‘阶段门’，在这里我们测试疗法和理念——复杂的，不仅仅是纤维化，还有再生。”

“一个典型的肝脏试验的成本可以很容易达到1亿美元，这个领域的历史充满了失败，因为动物模型根本无法预测人类的结果，”他补充道。“肝脏重症监护室填补了这一空白。它使我们能够直接在人体器官中研究复杂的过程，如纤维化和再生，从而缩短了临床前研究和人类试验之间的‘死亡谷’。”

奥克成立于2019年，已筹集超过1.1亿美元的资金，其中包括4000万美元的股权投资和7000多万美元的战略及非稀释融资。该公司还与大型制药公司建立了长期合作关系，包括葛兰素史克和勃林格殷格翰。

“我们的种子资金主要用于建立基础的人类数据集，”威尔斯说。“早期，我们进行了首个大规模的1000个人肝脏的空间测序，精确映射基因表达和组织学，并将其与血液生物标志物及患者结果关联起来。此后，我们在此基础上进行了扩展，包括与葛兰素史克的重大人工智能合作。我们对肝脏中的每个基因进行了敲除——涵盖多个供体和疾病状态——并对所有内容进行了测序，以将基因功能与结果进行关联。”

‘极为详细的洞察’

在完成A轮融资后，奥克专注于扩展实验平台，肝脏重症监护室标志着这一过程的规模化。

“我们有三个外科团队轮流工作，保持肝脏在机器上，收集活检，培养组织，并对每个肝脏进行大约一千次的干预。”

虽然将器官在机器上维持生命的想法并不新鲜——灌注设备已经存在多年——但威尔斯解释说，在大规模上实现这一目标，并使人类肝脏存活五天或更长时间是极其罕见的。

“有学术和商业团体在进行类似的动物器官研究，但我们的设置不同：这是一个专门的重症监护室，能够同时维持多个人体肝脏的生命，持续较长时间，并在严格控制的条件下进行，”他说。“我们实际上是在临床试验之前进行小规模的试验。能够以可重复的方式进行这一过程并生成高质量的数据是使其独特的原因——这花费了多年的精细调整才能做到。”

奥克尔与美国器官采购组织合作，依靠捐赠者及其家属的支持。虽然肝脏首先考虑用于移植病例，但有时，原本用于移植的肝脏却无法使用。

“也许它的脂肪含量过高，或者没有合适的受体——这些就是我们收到的肝脏，”威尔斯说。“我们运营一个24小时开放的设施，外科团队随时待命。一旦肝脏到达，它会连接到灌注机器，具体的研究协议决定接下来发生什么。例如，我们可以测试我们的RNA疗法如何影响五到十天内的再生。每组大约有10-20个样本，我们获得了非常详细的见解。”

临床试验即将开始

Ochre的下一步是进入临床阶段，并为其首个开发候选药物筹集资金——这是一个预计明年将进入IND启用研究的治疗性RNA项目。

“我们的首个药物候选者在让肝细胞抵抗死亡方面非常有效——实际上是给它们时间去修复和再生，”Wills说。“在晚期肝病中，纤维化和再生之间的平衡变得至关重要。肝衰竭不仅仅是瘢痕的问题，更是器官再生和维持功能能力的问题。我们的看法也是其他人所认同的，疗法必须同时解决这两个问题。”

当然，Ochre的肝脏重症监护室不仅仅是用于内部项目。该公司已经成功与GSK和Boehringer Ingelheim等公司达成了多项肝脏相关的合作，显然这一战略将继续进行。