无进展生存期翻倍！面对最致命的癌症之一，这些疗法正在点亮治疗之光

编者按：肺癌是全球范围内最为流行，也最为致命的癌症之一。大量患者确诊时已处晚期，因此传统治疗效果不佳。这些年来，肺癌靶向疗法领域有越来越多新疗法相继问世，研发投入和管线也在持续增长，为患者带来新的希望。长期以来，药明康德也一直通过为合作伙伴提供“一体化、端到端”的CRDMO赋能服务，助力肺癌疗法等新药的开发，为更多患者点燃生命之光。本文介绍了肺癌研究历史，以及多项有望带来未来疗法的研究进展。

从“罕见病”开始：20世纪的肺癌认知

肺癌是全球范围内最为流行，也最为致命的癌症之一。根据2024年发布的GLOBOCAN数据，每年约有180万人因肺癌离世。然而，100多年前，肺癌还被视作一种“罕见病”。

1912年，美国纽约的一位医生出版了一本关于肺癌的专著，书中收录了他能在全球医学文献中找到的全部肺癌病例，总共仅有374例。当时的医学界普遍认为肺癌稀少，部分原因在于诊断手段极为有限。由于胸部影像学尚未普及，许多患者的症状被误判为肺结核或支气管炎，直到尸检时才得以确诊。

这种状况在20世纪40年代末发生了转变。当时，肺癌发病率在世界范围内呈爆发式增长，从罕见迅速变为“流行”。这场医学史上的突变，让研究者们不得不重新追问：是什么在悄无声息地改变了人类的肺部？

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1950年，两位英国科学家在一篇论文中揭开了谜底。研究发现，英格兰与威尔士的肺癌死亡人数在短短25年间增加了14倍，而诊断手段的进步并不能完全解释数字的激增。

他们在论文中指出，吸烟几乎是所有肺癌患者的共同特征。这项研究首次以流行病学证据明确指出：吸烟与肺癌密切相关。上世纪60年代，科学界正式确认烟草是导致肺癌的主要致病因素。

在肺癌治疗方面，对于早期患者而言，外科手术切除是首选方案——通过移除肿瘤或部分肺叶，可以显著延长生存期。但是，大多数患者被确诊时已属晚期，癌细胞早已扩散，手术无能为力。

此后，科学家尝试了放疗、化疗、射频消融等多种方案。它们能在一定程度上杀死癌细胞，却也不可避免地损伤正常组织，产生严重副作用。到了上世纪末，尽管影像学、外科技术和药物研发都取得进展，但晚期肺癌患者的5年生存率几乎没有太大变化。

靶向治疗新时代

20世纪末，随着分子生物学的发展，科学家得以“走进”癌细胞内部，从分子层面理解它们为何生长、扩散、抗药。正是在这一阶段，表皮生长因子受体（EGFR）在非小细胞肺癌（NSCLC，约占肺癌总病例的85%）中的作用成为研究焦点。

EGFR就像是细胞表面的“信号开关”，正常情况下，它会在需要时启动细胞生长。但在许多NSCLC患者体内，EGFR失控，长期处于开启状态——研究显示，约80%的患者EGFR蛋白过量表达，60%的患者基因拷贝数上升，约三分之一携带EGFR基因突变。这些异常会让细胞疯狂分裂、逃避凋亡，最终导致肿瘤形成。

这一发现让科学界看到了治疗肺癌的希望。研究人员开发出第一代EGFR抑制剂，这些小分子靶向药物能够精准结合EGFR蛋白的ATP位点，阻止EGFR继续激活下游的信号通路。由此，肺癌的靶向治疗时代正式来临。

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此后，EGFR抑制剂开启了升级之旅。第二代抑制剂通过与EGFR激酶结构域的半胱氨酸残基（Cys797）形成共价键，实现不可逆抑制，提升了EGFR抑制剂的疗效。

为了应对EGFR抑制剂的耐药性突变，第三代EGFR抑制剂在与Cys797形成共价键时，具备了突变选择性：对EGFR活化突变和T790M突变高效抑制；对野生型EGFR活性则较弱，从而降低耐药性并减少毒副作用的产生。

第三代EGFR抑制剂目前已经成为EGFR突变型NSCLC的一线标准疗法。不过，科学界仍然没有停止探索的脚步。当Cys797位点出现特定突变——例如出现丝氨酸替代的C797S突变时，第三代抑制剂也会失效。目前有多款在研的第四代EGFR抑制剂针对EGFR的C797S突变驱动发挥作用，有望为耐药性患者提供额外的治疗选择。

在EGFR之外，针对其他靶点的肺癌治疗药物也正不断涌现。例如

RET

MET

探索更多潜在治疗策略

除了靶向抑制剂，科学界还在持续探索更多治疗肺癌的策略，帮助挽救更多患者的生命。近期，基于其他靶点，以及环肽分子、分子胶等药物类型的前沿进展不断涌现。

今年8月，丹娜-法伯癌症研究所的科学家在《自然》杂志发表论文，他们将目光放在小细胞肺癌上。这类癌症的一个特征是

RB1

TP53

论文中，研究团队成功开发出口服的大环肽药物——细胞周期蛋白A/B RxL基序抑制剂（简称cyclin A/Bi）。实验显示，该药物能选择性杀死E2F活性过高的小细胞肺癌和其他癌症细胞，通过干扰cyclin与底物的RxL基序结合，激活纺锤体组装检查点，诱导癌细胞凋亡。在化疗耐药的小细胞肺癌模型中，cyclin A/Bi表现出显著的抗肿瘤活性。目前，基于这一研究成果的1期临床试验正在开展。

在另一篇发表于《自然》的论文中，来自斯坦福大学的研究团队探索了基于另一个靶点NSD2的肺癌治疗策略。研究揭示了NSD2驱动癌症进展的机制：NSD2的催化活性能够促进KRAS驱动的癌症发展。基于这一机制，研究团队合成了两种小分子NSD2催化抑制剂，证实它们能够通过表观遗传重编程，增强抑癌基因的表达、同时抑制癌基因表达，从而抑制肿瘤生长。这一发现为治疗KRAS驱动的癌症提供了全新的潜在路径。

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另外，一项最新研究还提出了用分子胶来诱导小细胞肺癌凋亡的思路。分子胶能够通过促进或稳定蛋白–蛋白相互作用，实现对传统“不可成药”靶点的降解。研究中，作者关注的是GSPT1，它作为翻译终止因子，是维持癌细胞蛋白质合成的关键分子。一款靶向GSPT1的分子胶降解剂可通过CRBN E3泛素连接酶介导其降解，进而诱导综合应激反应和凋亡。

研究发现，相较于非神经内分泌癌细胞，包括小细胞肺癌在内的神经内分泌癌细胞中，CRBN及其适配蛋白DDB1的表达都要显著更高。因此，神经内分泌癌细胞对GSPT1降解剂表现出更显著的敏感性。在神经内分泌肿瘤模型中，这款分子胶表现出强效的剂量依赖性肿瘤消退，在不同剂量组，分别实现了75%和100%的完全缓解率。此外，高剂量组小鼠停药后仍能维持100%完全缓解率，显示出持久的疗效。这一发现也为分子胶的在肺癌中的应用提供了全新见解。论文信息显示，药明康德为该研究提供了赋能。

一体化平台赋能肺癌新药开发

作为全球医药创新的赋能者，长期以来，药明康德都在支持全球合作伙伴从药物研究（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，助力更多药物加速从实验室来到患者身边。

在早期研发阶段，药明康德可助力肺癌靶向药物从药物发现、CMC及制剂、药理药效、药代毒理、IND申请到获得临床试验批件的全过程推进。例如，针对脑转移，药明康德生物学业务平台已建立多种肺癌脑转移动物模型，包括基于颈内动脉注射的模型，可更真实地模拟肿瘤细胞穿越血脑屏障的生物学过程，为药物脑部疗效评价提供坚实基础。

在后续开发阶段，药明康德建立了全面的能力，构建起了从科学探索到临床转化的加速路径，显著降低了合作伙伴的开发周期，提高了研发效率。例如，药明康德测试业务平台可为合作伙伴提供全面、专业、系统的生物分析解决方案，助力合作伙伴的药物成功申报IND、NDA和BLA。该平台还能为合作伙伴的药品提供全方位的临床研究服务，涵盖生物等效性（BE）/1期至4期的临床试验及真实世界研究。

在过去的一百年间，人类对肺癌的认识发生了翻天覆地的变化。进入21世纪后，肺癌的突破性疗法也正在改变这种疾病的治疗格局，为无数患者延长生命。依托一体化平台，药明康德正助力合作伙伴，加速肺癌新药从科学突破迈向临床转化。我们期待，始终秉持“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景，这一体系将为更多患者带来切实可及的新希望。

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