ADC破局HR+/HER2低表达mBC困境，后CDK4/6i时代治疗策略日益明晰|2025 CCHIO

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ADC重塑激素HR+、HER2低表达MBC后CDK4/6i时代治疗格局

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2025年11月8日，中国整合肿瘤学大会（CCHIO）于昆明隆重召开。在乳腺癌分会场，福建省肿瘤医院宋传贵教授就《ADC药物在HR+、mBC患者后内分泌时代的优化治疗策略》进行了专题汇报。汇报深入剖析了HR+/HER2低表达晚期乳腺癌在CDK4/6抑制剂耐药后所面临的治疗困境，重点介绍了以德曲妥珠单抗（T-DXd）为代表的ADC药物所带来的突破性进展，并展望了未来的探索方向。

耐药挑战：HR+/HER2低表达MBC的治疗现状与困境

目前，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准方案。然而，其疗效并非持久，大部分患者的中位无进展生存期（PFS）徘徊在24个月左右，最终难免面临疾病进展。因此，如何应对CDK4/6抑制剂耐药，成为临床核心挑战。

耐药机制复杂多样，主要包括细胞周期调控异常与旁路信号通路激活。前者涉及Cyclin E扩增、FAT1表达上调及RB1基因丢失等，导致肿瘤细胞绕过CDK4/6的抑制；后者则包括生长因子受体通路上调、FGFR2突变、PTEN缺失、AKT1或Ras-MAPK通路激活等，构成了多重耐药网络。

面对耐药，传统的后续治疗策略效果均不尽如人意。首先，CDK4/6抑制剂跨线治疗的研究（如MAINTAIN，postMONARCH）显示，虽然统计学上可见PFS获益，但中位PFS仅延长至4.2至6.0个月，临床意义有限。

其次，针对特定靶点的药物，如PI3K抑制剂Alpelisib、AKT抑制剂卡匹色替（Capivasertib）、口服SERD药物Elacestrant等，虽在相应突变人群（如PIK3CA, AKT1, ESR1突变）中显示出优势，但因国内适应症未获批、生物标志物检测可及性低及药物毒性等因素，临床应用严重受限。

此外，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂如西达本胺，在真实世界研究中中位PFS也仅在5个月左右，且副作用显著，对于一线CDK4/6i治疗不足一年即进展的患者效果尤差。

综上所述，HR+/HER2低表达MBC患者在CDK4/6抑制剂治疗失败后，一度陷入后续治疗选择有限且疗效不佳的困境，亟需新型治疗策略破局。

开创新篇：ADC药物引领治疗策略变革

ADC药物的蓬勃发展，特别是具有“旁观者效应”的药物，为后线治疗带来了革命性变化，其中以T-DXd的证据最为充分。

（一）T-DXd与DB-04研究：确立HER2低表达治疗新标准

德曲妥珠单抗（T-DXd）作为第三代ADC药物，其创新之处在于强大的“旁观者效应”。该效应能有效杀伤靶细胞周围的异质性肿瘤细胞，从而克服肿瘤异质性导致的耐药问题。

关键的DESTINY-Breast04（DB-04）研究是一项国际多中心III期临床试验，其结果具有里程碑意义。该研究纳入的均为HER2低表达（IHC 1+ 或 2+/ISH-）的晚期乳腺癌患者，其中约70%既往接受过CDK4/6抑制剂治疗，高度贴合真实世界临床人群。

研究结果显示，在HR+患者中，T-DXd组的中位PFS达到10.1个月，显著优于医生选择的化疗（TPC）组的5.4个月。更重要的是，中位总生存期（OS）也获得了具有临床意义的延长，从TPC组的17.5个月提升至T-DXd组的23.9个月。DB-04研究首次在国际III期临床层面证实，针对HER2低表达这一生物标志物，ADC靶向治疗能够显著优于传统化疗，为这部分庞大的人群提供了全新的高效治疗选择。

（二）定义的拓展与DB-06研究：疗效边界延伸至“超低表达”

DB-04的成功确立了HER2低表达的治疗地位，而随后的DB-06研究则进一步将疗效边界拓展。该研究旨在探索T-DXd在HER2低表达乃至“超低表达”（IHC 0但存在微弱膜染色）患者中的疗效。

结果显示，T-DXd对于HER2低表达和超低表达患者均显示出一致的疗效，其PFS均显著优于化疗。这一发现极大地拓宽了潜在的获益人群，动摇了传统HER2二分法（阳性与阴性）的基石，预示着乳腺癌的HER2分类将走向更精细的谱系划分，治疗策略也需相应调整。

基于DB-04和DB-06的坚实数据，T-DXd的临床应用路径趋于清晰。对于HR+/HER2低表达晚期乳腺癌，在CDK4/6抑制剂治疗后进展，且至少接受过一线内分泌治疗（或在（新）辅助内分泌治疗期间或结束后短期内复发）的患者，T-DXd已成为优选的后线治疗方案。

（三）治疗格局的横向对比与指南更新

在ADC药物中，靶向Trop-2的戈沙妥珠单抗（SG） 同样是后线治疗的重要力量。TROPiCS-02研究证实了其在经多线治疗（包括CDK4/6i）的HR+患者中的PFS和OS获益。

然而，通过横向对比DB-04/DB-06与TROPiCS-02的研究设计可见，前者纳入的患者治疗线数更早（DB-06甚至纳入了晚期阶段未接受过化疗的患者），而后者入组患者多为后线（2-4线）。这使得T-DXd在当前的临床定位中，相较于SG更具前线治疗的优势。

这一差异直接体现在权威指南的推荐中。2025版《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》（CACA-CBCS） 已明确将“德曲妥珠单抗（HER2低表达）”列为CDK4/6i经治后的“推荐”方案。美国美国国立综合癌症网络（NCCN）指南（2025 v1） 与2023 欧洲肿瘤内科学会（ESMO） HER2低表达共识则更明确指出：当T-DXd与SG均可及使用时，应优先考虑T-DXd，因其在研究证据和入组人群上更具前线治疗特征。

前景可期：靶向HER2低表达的未来探索

ADC药物的研发浪潮方兴未艾，未来的探索聚焦于联合治疗与新型药物开发。

联合治疗是提升疗效的关键路径。正在进行的DB-08研究正积极探索T-DXd的最佳搭档，组合方案涵盖化疗（卡培他滨、紫杉醇）、免疫治疗（度伐利尤单抗）、靶向治疗（AKT抑制剂卡匹色替）及内分泌治疗（AI或氟维司群），旨在通过多通路协同，实现疗效最大化。

新型ADC与其他靶点药物的研发管线也极为丰富。除T-DXd和SG外，如RC48、SYD985、MRG002等多种ADC药物在早期研究中均已显示出对HER2低表达人群的初步活性。此外，DB-15研究将进一步把HER2 IHC 0的患者纳入研究，旨在填补T-DXd在极低表达人群中的证据空白，持续推动治疗前移。

可以预见，随着更多研究结果的出炉，HR+/HER2低表达晚期乳腺癌的治疗选择将愈加丰富与精准。

总结

HR+/HER2低表达晚期乳腺癌在CDK4/6抑制剂治疗后的策略优化，是当前临床实践的重点与难点。复杂的耐药机制使得传统跨线或靶向治疗手段获益有限。以德曲妥珠单抗（T-DXd）为代表的ADC药物，凭借其独特的作用机制和确凿的临床研究证据，成功改写了治疗格局，并获得国内外指南的优先推荐。未来，随着联合策略的优化与更多新药的涌现，这一患者群体的生存预后有望得到进一步改善。

专家简介

宋传贵 教授

• 复旦大学附属肿瘤医院福建医院（福建省肿瘤医院）

• 主任医师、教授、博士生导师

• 乳腺肿瘤学科带头人/乳腺肿瘤诊治中心执行主任

• 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

• 中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会常委

• 福建省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员

• 中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤学组成员

• CSCO乳腺癌专家委员会委员

责任编辑：Sheep

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