突破与转化：O+Y双免疗法开启晚期肝癌治疗新纪元

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强强联手、协同增效，O+Y双免疗法带来高质量缩瘤与长生存潜力

肝癌作为一种高度恶性、侵袭性强的肿瘤，在我国癌症相关死亡中位居第三，中国肝癌死亡病例更是占全球总数的41.8%，凸显了我国肝癌防治的迫切性[1]。然而，肝脏作为免疫特惠器官，其独特的免疫微环境在一定程度上限制了传统化疗和靶向药物在肝癌治疗中的疗效。免疫治疗的兴起，为肝癌系统性治疗带来了新的突破。

其中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O+Y）方案凭借其独特的双重免疫协同效应，展现出的高质量缩瘤以及长生存潜力[2]，不仅重塑了晚期肝癌一线治疗格局，同时也为实现降期、完成桥接创造了可能。目前，该方案已获国家药品监督管理局（NMPA）正式批准，用于不可切除或晚期肝细胞癌成人患者的一线治疗。

基于此背景，医学界肿瘤频道特邀中国工程院院士郑树森教授，立足肝癌诊疗现状，聚焦肝移植适应症拓展与O+Y双免疗法在晚期肝癌中的应用，深入解析其在推动肝癌综合管理模式变革中的临床价值，旨在为临床实践提供前沿思路，助力实现患者长期生存与生活质量的双重提升。

肝移植适应证的前沿突破—从米兰标准到杭州标准的持续优化

肝移植是实现肝细胞癌病人获得长期生存的关键外科治疗手段[3]。尽管近年来肝移植理念与技术的不断革新使更多患者受益，但术后肿瘤复发和远处转移的高风险，仍然是限制其疗效的主要挑战。在这一背景下，如何科学界定肝癌患者的移植适应证，精准筛选移植患者、最大化扩展获益人群，已成为临床亟需解决的重要难题。

为满足这一临床需求，有关肝癌肝移植标准的探索与拓展历经多年持续推进。从米兰标准、加州大学旧金山分校标准、Up-to-seven标准，以及结合我国国情所提出的杭州标准[4]，移植领域在肿瘤形态学指标（如大小、数目）基础上，逐步引入生物学行为评估，推动了更为精准的受者选择。“杭州标准”即无静脉癌栓、肿瘤累计直径≤8cm或肿瘤计直径>8cm且术前甲胎蛋白（AFP）水平≤400ng/ml、分化程度为中/高的患者即可接受移植手术。“杭州标准”的提出扩大了可以接受肝移植的人群范围，给中国肝癌患者提供了接受移植的机会。研究显示，符合“杭州标准”的患者接受肝移植后，5年存活率与“米兰标准”无差异[5]。

随着循证医学证据的不断积累，国际上对于肝移植适应症的判断亦发生转变，逐步由以肿瘤体积和数量决定能否肝移植转向更注重生物学行为特征的综合评估。因此，杭州标准的提出更具前瞻性，使部分原本被视为不可手术的中晚期患者通过有效的转化治疗达到标准后，同样能够从肝移植中获益。

O+Y免疫组合强势破局，为晚期肝癌患者“争取手术机会”

在临床实践中，仍有相当一部分肝癌患者在确诊时已超出现有的肝切除或肝移植标准，错失接受根治性治疗的机会。因此，如何通过有效干预手段降低肿瘤负荷、改善其生物学行为，使患者从“不具备根治性手术条件”转变为“可根治性治疗”的状态，已成为当前肝癌综合治疗策略中的关键研究方向。肝癌降期治疗应运而生，其核心目标是通过一系列局部或系统性治疗方式，实现肿瘤负荷控制及生物学改善，从而使原本不可切除或不可移植的患者重新获得接受根治性治疗的机会。

近年来，随着系统性治疗策略的持续进步，尤其免疫检查抑制剂（ICIs）在晚期肝细胞癌治疗中的广泛应用，其临床价值日益凸显。大量研究表明，ICIs不仅在改善晚期肝细胞癌患者的生存获益方面具有显著作用，还在肿瘤降期治疗、术前桥接治疗等多个环节展现出积极潜力，为患者争取根治性治疗机会提供了新的路径选择。在众多免疫治疗策略中，O+Y双免疗法凭借其独特的机制互补优势，在免疫应答的多个关键环节（免疫激活、效应细胞扩增及肿瘤细胞杀伤）实现协同增效，全面提升抗肿瘤反应的强度与广度，重塑晚期HCC治疗格局。基于CheckMate-9DW研究所取得的优异结果，O+Y方案被NMPA批准用于不可切除或晚期肝细胞癌成人患者的一线治疗，开启了中国肝癌“双免疫”治疗时代。研究结果显示[2]：

• 在OS方面：O+Y方案在总生存方面显著优于对照组（仑伐替尼/索拉非尼），中位OS延长至23.7个月，3年OS率达38%，意味着近40%晚期HCC患者在接受O+Y治疗后可生存超过3年；此外部分缓解或完全缓解患者的中位OS目前尚未达到，有望突破4年，展现出“一旦起效，长期生存”的治疗潜力。

• 在缩瘤和缓解方面：O+Y组的中位至缓解时间（mTTR）仅为2.2个月，通常2–3个周期即可评估疗效，且ORR高达36%，意味着超过1/3患者可实现快速缩瘤。其中7%患者达到完全缓解（CR），37%的患者靶病灶缩小超过50%，近20%缩小超过75%。同时，该方案的中位缓解持续时间（mDoR）达30.4个月，是对照组的近3倍，持久获益，缔造长拖尾效应。

• 在安全性方面，O+Y方案总体耐受性良好，其3/4级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率与仑伐替尼/索拉非尼组治疗相当（41% vs 42%），且停药发生率低。免疫介导的不良反应大多为1-2级，通过早期监测和规范管理，可实现安全应用。

基于O+Y方案所展现出的高质量缩瘤效果与持久生存获益，其获批不仅为晚期肝细胞癌患者提供了更具质量和深度的系统治疗新选择，更为部分原本失去手术机会的患者创造了降期治疗的可能，助力实现从“不可手术”到“可手术”乃至“可治愈”的治疗转变，推动治疗目标从延长生存向争取长期生存甚至根治迈进。

多模态综合策略推动肝癌综合管理模式变革，助力患者获益最大化

O+Y双免组合疗法的成功，不仅拓展了晚期肝细胞癌系统性治疗的边界，也为肝癌综合管理模式的转型注入了新动能。该方案凭借其显著的缩瘤效果与长期生存潜力，使部分原本不具备手术条件的患者在系统性治疗后实现肿瘤负荷降低，从而获得肝切除甚至肝移植的机会，为转化治疗理念在晚期HCC中的临床实践奠定了坚实基础。

在这一转化治疗理念的推动下，部分不符合传统“米兰标准”或“杭州标准”的中晚期肝癌患者，通过术前90Y选择性内放射治疗（Y90）、立体定向放射治疗（SBRT）以及免疫治疗等多模态综合策略，实现了肿瘤缩小与生物学行为改善，从而有望进行肝移植。然而，随着肝移植适应证的逐步放宽以及潜在受益患者数量的持续增长，器官供需矛盾日益突出，严重制约着肝移植广泛应用及移植效益最大化。为应对这一挑战，活体肝移植等移植方式的推广，以及劈离式肝移植等供肝扩展技术的不断完善，为缓解供需矛盾提供了新的解决路径。

展望未来，如何科学整合局部治疗、手术干预与系统性治疗策略，构建以个体化、多学科协作为核心的全病程管理模式，将成为推动肝癌治疗向精准化、规范化与长效化发展的关键方向。

参考文献：

[1] 张希, 杨雷, 刘硕, 等. 2022年全球恶性肿瘤统计报告解读. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(7):710-721.

[2] Peter Robert Galle, Thomas Decaens, Masatoshi Kudo, et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs lenvatinib (LEN) or sorafenib (SOR) as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): First results from CheckMate 9DW. JCO 42, LBA4008-LBA4008(2024).

[3] Sapisochin G，Hibi T，Toso C，et al. Transplant oncology in primary and metastatic liver tumors: principles, evidence, and opportunities［J］. Ann Surg，2021，273（3）：483-493.

[4] 中国医师协会器官移植医师分会, 中华医学会器官移植学分会肝移植学组. 中国肝癌肝移植临床实践指南（2021版） [J] . 中华消化外科杂志, 2022, 21(4) : 433-443.

[5] Zhan Q F, Ling S B, Deng Y N, et al. Hangzhou criteria as downstaging criteria in hepatocellular carcinoma before liver transplantation: a multicenter study from China[J]. Hepatobiliary & Pancreatic Diseases International, 2020, 19(4): 349-357.

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