Eur Heart J丨张文程/刘少壮/杨建民团队揭示牛磺鹅去氧胆酸改善肥胖相关内皮功能障碍

内皮功能障碍的核心特征在于血管舒张和收缩功能失衡所导致的血管调节能力下降。作为高血压、动脉粥样硬化和糖尿病等疾病的早期病理生理改变，内皮功能障碍不仅是多种心血管疾病的独立危险因素，还与多种全球性死亡风险因素密切相关。肥胖通过诱发胰岛素抵抗、血管周围脂肪异常和慢性炎症等病理过程，可导致血管内皮功能障碍，而内皮功能障碍又会进一步加剧肥胖及相关代谢性疾病，形成恶性循环。因此，防治肥胖相关内皮功能障碍对于阻断其诱发的高血压等心血管疾病的发生发展具有重要意义，深入研究其致病机制及治疗策略具有重要的科学价值和社会意义。

近日，山东大学齐鲁医院张文程/刘少壮/杨建民团队在European Heart Journal杂志上以长文（Article）形式发表题为 Taurochenodeoxycholic acid alleviates obesity-induced endothelial dysfunction 的文章，研究通过通过患者微动脉舒张功能测定及血清代谢组学揭示了肥胖相关内皮功能障碍的规律特征，并提出了牛磺鹅去氧胆酸(TCDCA)作为潜在的治疗分子。

内皮功能障碍在进展为高血压等疾病之前具有可逆性，为更好地实现“未病先防，既病防变”，本文将研究人群锁定在213名无高血压的肥胖患者 (NHO)。首先，研究人员收集肥胖患者在袖状胃减重手术 (VSG) 中正常切除的胃大网膜脂肪组织，取出其中150-250μm的微动脉，利用wire myograph从多个维度对其进行收缩舒张功能检测。接着，根据代谢综合征的标准，将患者分为代谢健康 (MHO) 和代谢不健康 (MUO) 肥胖患者。结果发现，两组患者血管内皮功能差异不大且具备相当大的异质性，提示MHO可能只是肥胖患者的一个暂时的过度阶段或其诊断标准尚不合理，所有肥胖患者的心血管健康都应该得到足够的关注。另外，肥胖患者血管内皮功能与传统危险因素并无显著相关性，因此研究人员进一步针对其规律特征进行研究。

研究人员对患者血清进行Q300全定量代谢组学检测，结果显示部分胆汁酸，尤其是鹅去氧胆酸 (CDCA) 水平与患者血管内皮功能呈显著正相关，提示CDCA可作为潜在的生物标志物。为进一步确定胆汁酸对肥胖相关内皮功能障碍的作用，研究人员分别将同一肥胖患者大网膜脂肪微动脉分别置入不同种类的胆汁酸中进行处理后，再进行wire myograph检测。胆汁酸受体主要分为核受体FXR及膜受体TGR5，且不同胆汁酸对两种受体的作用迥然不同。结果显示，激动FXR可缓解肥胖相关内皮功能障碍，而激动TGR5或抑制FXR则无作用甚至加重。其中CDCA尤其是其牛磺酸结合形式TCDCA，可显著缓解肥胖相关内皮功能障碍，提示TCDCA可作为潜在的治疗分子，而血管内皮FXR受体可作为潜在的治疗靶点。

为明确TCDCA-FXR的作用及分子机制，研究人员通过bulk RNA-seq发现TCDCA激活血管内皮丝氨酸代谢及一碳代谢，联合CUT&TAG确定ATF4为关键的中间转录因子。 通过13C-葡萄糖代谢流及相关分子生物学实验，明确TCDCA-FXR可通过丝氨酸代谢及一碳代谢，调节肥胖状态下血管内皮细胞的氧化还原平衡，缓解肥胖相关内皮功能障碍。在TCDCA如何影响FXR调控ATF4转录的研究中，研究人员通过IP-MS、CUT&TAG及其它分子生物学实验，确定PHB1作为一种转录抑制因子参与调控。

对于血管内皮FXR受体可作为潜在的治疗靶点的研究，本文构建了血管内皮特异性FXR敲除小鼠，并进行DIO肥胖和VSG减重手术造模，结果显示，内皮FXR敲除可显著抑制VSG减重手术对肥胖相关内皮功能障碍及高血压的治疗效果。同时，研究人员也通过小鼠体内实验发现，TCDCA可有效缓解肥胖相关内皮功能障碍及高血压，而内皮FXR敲除同样抑制TCDCA的有效作用。

综上，该研究通过对213名非高血压的肥胖患者进行离体血管内皮功能检测，对代谢健康肥胖学说提出了新的观点，联合代谢组学总结了这部分肥胖患者的内皮功能规律特点及血清代谢物特征，提示CDCA可作为潜在生物标志物，TCDCA可通过FXR调节内皮丝氨酸及一碳代谢，缓解肥胖相关内皮功能障碍及高血压。

山东大学齐鲁医院吕翰林医师、吴智楠博士、万萌博士为本文共同第一作者，山东大学齐鲁医院张文程教授、刘少壮教授、杨建民教授为本文共同通讯作者。

论文链接：

https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf766

制版人：十一

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