STTT 封面文章丨同钥启锁、分岔成因：吸烟经GPR15为何“伤CD、护UC”？

基于大量流行病学与临床研究证据，吸烟对炎症性肠病 (inflammatory bowel disease, IBD) 呈现显著差异效应：与克罗恩病 (Crohn’s disease, CD) 疾病活动加重呈正相关，而对溃疡性结肠炎 (ulcerative colitis, UC) 则表现出保护性关联。该“差异性—反向”关联已在多中心观察性研究与荟萃分析中获得一致支持，然其统一的分子机制仍未明。

为回答“为何吸烟对CD与UC呈现近乎相反的效应”这一核心科学问题，并在上述证据所指向的差异性基础上寻求统一的分子机制解释，四川大学华西医院高原医学中心邓成教授团队、胃肠外科/减重外科陈亿教授团队、大数据中心宋欢教授团队开展了进一步机制研究，并于近日在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表题为GPR15 differentially regulates the effects of cigarette smoke exposure on Crohn’s disease and ulcerative colitis的研究，创新性地提出统一分子枢纽以解释这一“反常识”现象：受体GPR15在不同炎症微环境下驱动T淋巴细胞向相反方向分化，形成CD与UC的异向性结局。该研究进一步揭示，GPR15是连接卷烟烟气暴露与肠道免疫反应的关键枢纽，在不同炎症环境下引导T淋巴细胞沿不同通路分化，从而导致CD与UC出现截然相反的临床与免疫学结局。

该团队在“钥匙、锁芯、门后场景”的统一框架下，以连续 4 周卷烟烟气暴露作为同一把“钥匙” ( 尿可替宁验证暴露有效)，在 C57BL/6 小鼠中分别开启 TNBS 诱导的 CD 样炎症与 DSS 诱导的 UC 样炎症这两种“门后场景”。结果显示，同一把钥匙在不同门后场景中导向相反结局，在 TNBS (CD 样) 场景下走向“加重通路”，表现为体重进一步下降、DAI 升高、结肠明显缩短、组织学与内镜评分上升且 Il1β、Il6、Tnfα 上调；而在 DSS (UC 样) 场景下指向“保护通路”，体现为体重与 DAI 改善、结肠缩短受抑、组织学与内镜评分下降且 Il1β、Il6、Tnfα 下调，最终以“同钥匙、同锁芯、不同门后”的逻辑，复现并连接了吸烟对 CD 不利而对 UC 具有一定保护性的历史观察。

该团队以专业、规范的证据链展示了同一“钥匙-锁芯-门后场景”的框架：转录组与免疫谱结果表明，吸烟暴露后两种结肠炎模型的结肠黏膜均显著上调 Gpr15，这一共同起点如同“锁芯被启动”，但下游免疫微环境给出环境特异性的相反响应：在卷烟烟气暴露的 TNBS (CD 样) 模型中，促炎基因 (Il17c、Il17ra、Tnf 等) 上调并富集于 Th17 分化通路，伴随 Th17 比例升高而 Treg 基本不变；而在卷烟烟气暴露的 DSS(UC 样)模型中，稳态/抗炎基因 (Foxp3、Il10、Ccl2 等) 上调并富集于 TGF-b 抗炎通路，伴随 Treg 比例升高而 Th17 基本稳定，提示“门后场景”决定分化走向。与此一致的体外机制验证显示，在不影响细胞活性的范围内，香烟烟雾提取物可诱导 Gpr15+/+ 初始 CD4⁺ T 细胞分别向 Th17 与 iTreg 分化：前者伴随 STAT3 磷酸化按时间梯度增强，后者伴随 SMAD3/STAT5 磷酸化按时间梯度增强；而在 Gpr15⁻/⁻ 细胞中，上述分化及信号激活均未观察到，明确了 GPR15 作为“锁芯”启动两条“信号传输带” (STAT3 主导 Th17，SMAD3/STAT5 主导 Treg)的必要性。综合而言，吸烟诱导的 GPR15 上调是共同起点，后续 Th17 与 Treg 的分岔由炎症微环境所决定，并由微环境依赖的 STAT3 与 SMAD3/STAT5 信号轴提供机制支撑；这一定量、层级一致的证据链为“CD 不利、UC 具有一定保护性”的相反效应提供了分子解释。

在遗传学证据层面，该团队以“共同起点→分岔走向”的框架给出清晰的方向性结果：在 TNBS 诱导的结肠炎 (CD 样) 模型中，Gpr15⁻/⁻ 小鼠表现为炎症程度与促炎因子表达显著降低，而 Tg (hGPR15) 小鼠炎症加重，并在卷烟烟气暴露后进一步恶化；与之形成对照的是 DSS 诱导的结肠炎 (UC 样) 模型，Gpr15⁻/⁻ 小鼠炎症加重且在卷烟烟气暴露后继续恶化，而 Tg (hGPR15) 小鼠炎症减轻，并在卷烟烟气暴露后进一步改善。上述“遗传学证据”与人群与组织层面的观察形成呼应：临床组织检测显示，吸烟者结肠组织的 GPR15 表达上调，并且这种上调分别与 Th17 特征标志物升高 (CD 患者) 或 Treg 特征标志物升高 (UC 患者) 相联系，指向“吸烟诱导的 GPR15 上调”为共同起点、其后免疫分化走向受炎症微环境决定的机制框架。

这套“钥匙-锁芯”系统清晰地揭示了炎症性肠病中“同因异果”的免疫谜题。在同一“钥匙-锁芯-门后场景”的框架下，可以把卷烟烟气刺激视作钥匙，GPR15 视作锁芯，不同炎症微环境视作门后场景。卷烟烟气暴露在肠道黏膜免疫细胞中一致性地上调 GPR15，这是共同起点。随后，GPR15 以“环境依赖性开关”的角色将相同刺激导入不同的分化轨道。在偏向 CD 样的微环境中，更易走向 Th17 主导的促炎应答；在偏向 UC 样的微环境中，更易走向 Treg 主导的抑炎应答，最终呈现方向相反的免疫结果。

另外，封面以白色烟雾主导，对照左红 (CD) 与右蓝 (UC)，右侧青绿细胞指示GPR15介导Treg募集扩增；左侧粗糙纹理、深色细胞团与间隙增大体现透壁性炎症与损伤，突出Th17聚集活化。整体以克制配色与统一符号传达“克罗恩病不利、溃疡性结肠炎相对有利”。

需要强调的是，这一机制解释不等同于健康建议，因为吸烟具有明确且广泛的危害，绝不应作为任何干预手段。更可行的路径是开发选择性调控 GPR15 的药理工具，并结合炎症分型实施分层干预，以期在正确的“门后场景”中把同一把钥匙导向期望的免疫结局。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-025-02384-8

制版人：十一

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