全球首个HBV-mRNA 疫苗获 FDA 临床许可！mRNA 技术能否攻克病毒性肝炎？

成都威斯津自研的全球首个 HBV-mRNA 治疗性疫苗 WGc-0201，近期获美国 FDA 临床试验许可，该疫苗聚焦 HBV 相关肝细胞癌治疗，依托自有 mRNA 序列设计与 LNP 靶向递送系统，可激活抗 HBV 与抗肿瘤双重免疫反应，此前中国 IIT 试验已验证其良好安全性与免疫原性；同时，威斯津在 mRNA 底层技术（含 80 余项专利）、多适应症管线（覆盖肿瘤、乙肝等）及商业化布局上具备扎实实力，为这款疫苗的后续开发提供支撑。

而这款 HBV-mRNA 治疗性疫苗的重要进展，不仅为乙肝相关肝癌治疗带来新可能，也让一个更具普遍性的疑问浮出水面：既然 mRNA 技术在 HBV 相关疾病领域已展现出潜力，那么 mRNA 疫苗是否能进一步突破，真正 “搞定” 病毒性肝炎这类影响全球众多人群的疾病？

摘要:全球约 3.25 亿人受慢性肝炎困扰，每年超 160 万人因此死亡，其中HBV（乙肝病毒）HCV（丙肝病毒）更是肝癌的 “主要推手”。虽然传统疫苗在预防HAV（甲肝病毒）和 HBV 上有一定效果，但面对 HCV、HDV（丁肝病毒）HEV（戊肝病毒）仍有短板，而且慢性乙肝的 “顽固分子”——cccDNA（共价闭合环状 DNA）更是难清除。不过，新冠疫情中大火的mRNA 疫苗，最近在肝炎领域有了不少新进展，不仅能激发更强的免疫反应，还在动物实验中展现出清除病毒的潜力。今天就带大家一步步搞懂，mRNA 疫苗能不能成为肝炎防治的 “新王牌”！

一、先搞懂：病毒性肝炎到底有多 “狠”？

很多人觉得 “肝炎” 就是肝发炎，没什么大不了 —— 但其实它是全球公共卫生的 “隐形杀手”！目前已发现的甲、乙、丙、丁、戊五种肝炎病毒，虽然都攻击肝脏，但传播方式和危害差远了：

HAV（甲肝病毒）和HEV（戊肝病毒）主要靠 “粪口传播”，比如吃了被污染的食物或水。甲肝大多能自己好，但戊肝在孕妇、免疫力差的人里可能引发重症；

HBV（乙肝病毒）、HCV（丙肝病毒）、HDV（丁肝病毒）则靠血液或体液传播，比如共用针管、不安全输血。这三种更 “难缠”：HBV 和 HCV 会变成慢性肝炎，长期下来可能发展成肝硬化甚至肝癌，而 HDV 更 “霸道”，必须依附 HBV 才能感染，一旦合并感染，肝损伤会更严重。

数据更吓人：全球 80% 的肝癌都和 HBV、HCV 感染有关，中国光是 HBV 携带者就超 1.2 亿！而且这些病毒还特别 “狡猾”，比如 HBV 会在肝细胞里留下cccDNA，就像藏在细胞里的 “种子”，现有药物很难彻底清除，这也是慢性乙肝难治愈的关键。

给大家看张图，能更直观了解甲肝病毒的结构 —— 它的外壳由 VP1-VP4 四种蛋白组成，内部是单链 RNA，复制时还会有特殊的 “脂质外衣”（eHAV），这也是疫苗设计的关键靶点之一。

再看乙肝病毒的特征图，它的基因组是环状 DNA，还能整合到人体肝细胞的基因里，这也是它能长期 “潜伏” 的原因：

二、传统疫苗：努力了，但还有短板

说到预防病毒，大家第一反应就是 “打疫苗”—— 在肝炎防治里，传统疫苗确实立过功，但也有不少 “搞不定” 的地方：

HAV（甲肝）：有灭活疫苗（比如进口的 Havrix）和活疫苗（中国常用的 HA-L），打两针基本能保几十年，但活疫苗有轻微的 “突变风险”，而且 1 岁以下宝宝不能打；

HBV（乙肝）：现在用的是重组蛋白疫苗，比如酵母生产的 HBsAg（乙肝表面抗原）疫苗，新生儿打了能防母婴传播，但它只能预防感染，没法清除已经存在的 HBV，尤其是 cccDNA；

HCV（丙肝）：最惨 —— 至今没有获批的疫苗！因为丙肝病毒变异太快，像 “变脸大王”，疫苗刚研发出来，病毒就变样了；

HDV（丁肝）：没有专门疫苗，只能靠打 HBV 疫苗间接预防（毕竟它要靠 HBV 才能感染）；

HEV（戊肝）：中国有全球唯一获批的重组疫苗（Hecolin），但主要针对 HEV1 和 HEV2 型，对欧美常见的 HEV3、HEV4 型（常通过生猪肉传播）效果还需验证。

总的来说，传统疫苗要么 “覆盖不全”，要么 “只能防不能治”，面对慢性肝炎更是 “束手无策”—— 这时候，mRNA 疫苗就登场了！

三、mRNA 疫苗：凭啥成了 “新希望”？

新冠疫情让大家都知道了 mRNA 疫苗，它的优势在肝炎防治里同样适用，甚至更 “对口”：

首先，安全！mRNA 疫苗里的 “mRNA” 只是一段遗传信息，不会整合到人体基因组里，也不会像活疫苗那样有 “恢复毒性” 的风险；其次，高效！它能直接在人体细胞里 “指导” 合成病毒抗原，同时激发体液免疫（产生抗体）和细胞免疫（激活 T 细胞杀病毒），这对清除慢性肝炎的病毒特别重要；最后，生产快！只要知道病毒的基因序列，几周就能做出疫苗，面对病毒变异（比如 HCV）很灵活。

不过，mRNA 特别 “脆弱”，在体内很容易被酶分解 —— 所以它得靠 “配送员” 保护，也就是脂质纳米颗粒（LNPs）。这玩意儿就像 “小胶囊”，把 mRNA 包起来，既能躲避免疫系统的 “攻击”，又能帮 mRNA 钻进肝细胞、树突状细胞这些 “关键细胞” 里发挥作用。

给大家看张 mRNA 疫苗的作用机制图：注射后，LNPs 带着 mRNA 进入树突状细胞，细胞会合成病毒抗原，然后激活 T 细胞和 B 细胞 ——T 细胞能直接杀被病毒感染的细胞，B 细胞则产生抗体，还能形成 “记忆细胞”，长期保护身体不被再次感染。

四、针对性突破：不同肝炎的 mRNA 疫苗进展

现在科研人员已经针对不同肝炎病毒，设计了专属的 mRNA 疫苗，有些已经在动物实验里出了好结果：

1. 乙肝（HBV）：最受关注，效果初显

慢性乙肝是 mRNA 疫苗的 “重点攻关对象”。研究人员设计的 mRNA 疫苗，能同时靶向 HBV 的核心蛋白、聚合酶和表面蛋白（preS2-S），在小鼠实验里，打 3 针就能显著降低血液里的HBsAg（乙肝表面抗原），还能激活 HBV 特异性的 T 细胞 —— 要知道，HBsAg 持续阳性是慢性乙肝的标志，能降低它，就意味着离 “临床治愈” 更近了一步。

还有更巧妙的设计：直接用 mRNA 编码 “抗 HBsAg 抗体”，注射后人体能自己产生抗体，不仅能快速结合 HBsAg，还能帮免疫系统 “重新识别” HBV，在小鼠里实现了 “长期清除 HBsAg”，这对那些对传统疫苗没反应的人来说，可能是新希望。

2. 丙肝（HCV）：破解 “变异难题”

丙肝病毒变异快，传统疫苗难搞定，但 mRNA 疫苗有办法：科研人员修改了 HCV 的 E2 蛋白（病毒入侵细胞的关键蛋白），减少它和人体细胞表面 CD81 蛋白的结合（这样病毒难入侵），同时增强它的免疫原性。动物实验显示，这种 mRNA 疫苗能产生针对多种 HCV 基因型的中和抗体，还能激活 T 细胞，就算遇到变异的病毒，也能起到保护作用。

3. 甲肝（HAV）、戊肝（HEV）：研究刚起步

目前针对 HAV 和 HEV 的 mRNA 疫苗研究还不多，但已有突破：比如针对 HEV，科研人员解决了它的 ORF2 蛋白（主要抗原）在细菌里难表达的问题 —— 通过调整 mRNA 的二级结构，让蛋白能高效生产，为后续疫苗研发打下基础。

表 1 mRNA 疫苗对不同肝炎病毒的作用效果汇总

五、未来虽好，这些挑战还得跨过去

虽然 mRNA 疫苗在肝炎领域的进展让人期待，但还有几个 “坎” 要迈过去：

第一，递送系统的安全性：目前常用的 LNPs 可能引发炎症反应，比如新冠 mRNA 疫苗的一些副作用就和 LNPs 有关，未来需要研发更安全、毒性更低的递送材料；

第二，储存条件：现有 mRNA 疫苗（比如辉瑞、Moderna 的新冠疫苗）需要超低温储存（-20℃甚至 - 70℃），这对欠发达地区来说很难实现，虽然已有团队研发出能在 5℃保存的 mRNA 疫苗（比如 CureVac 的 CVnCoV），但还需优化；

第三，病毒的 “顽固特性”：比如 HBV 的 cccDNA，目前 mRNA 疫苗还没法直接清除它，可能需要和现有药物（比如核苷类似物）联合使用；HCV 的变异速度快，疫苗还需要覆盖更多基因型；

第四，临床实验验证：目前大部分研究还在动物实验阶段，要真正用到人身上，还需要大量临床实验验证安全性和有效性，尤其是针对孕妇、免疫低下人群这些特殊群体。

结尾

总的来说，mRNA 疫苗给病毒性肝炎防治带来了 “新希望”—— 从新冠到肝炎，这项技术正在一步步证明自己的价值。虽然还有挑战，但相信随着科研人员的努力，未来我们或许真能摆脱 “肝炎 - 肝硬化 - 肝癌” 的噩梦，让 3 亿肝炎患者迎来治愈的可能。

大家如果有关于肝炎疫苗的疑问，比如 “我打过乙肝疫苗，还需要关注 mRNA 疫苗吗？”“戊肝疫苗适合哪些人打？”，都可以在评论区留言，咱们一起交流～

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