孙爱军/葛均波教授团队发现ZBP1介导心肌细胞死亡新机制，为心肌梗死治疗提供全新靶点！

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心肌缺血再灌注 (I/R) 损伤是抵消再灌注治疗益处的主要因素。心肌细胞死亡是 I/R 损伤的基本病理特征。然而，据报道，针对单一类型的细胞死亡无法有效预防 I/R 损伤。ZBP1 已被证实是一种核酸传感器，可激活炎症和多种细胞死亡信号通路。然而，ZBP1 在成年心肌细胞中的具体作用，尤其是在缺乏核酸配体的情况下，仍未得到充分探索。

2025 年 10 月 7 日，复旦大学孙爱军和葛均波共同通讯在 Signal Transduction and Targeted Therapy 在线发表题为 “Z-DNA-binding protein 1 exacerbates myocardial ischemia‒reperfusion injury by inducing noncanonical cardiomyocyte PANoptosis” 的研究论文。 该研究通过对不同 I/R 阶段的动态转录组分析揭示了一组在细胞死亡相关过程中显著富集的基因，其中 ZBP1 在 I/R 损伤小鼠模型和公开的人类缺血性心肌病数据集中均表现出显著的表达变化。

心肌细胞是 I/R 损伤后表达 ZBP1 的主要细胞类型。缺氧/复氧应激诱导成年心肌细胞中多种指示全层细胞凋亡（PANoptosis）的细胞死亡标志物上调，而ZBP1缺陷可减轻这种上调。与传统细胞死亡抑制剂治疗相比，心肌细胞特异性Zbp1缺陷可改善缺血再灌注（I/R）诱导的全层细胞凋亡，从而显著减少心肌梗死面积。相反，成年小鼠心肌Zbp1过表达则直接诱导心脏重塑和心力衰竭。机制上，ZBP1通过促进ZBP1/RIPK3/CAS8/CAS6 PANoptosome复合物的形成来驱动心肌细胞全层细胞凋亡。虚拟筛选和实验验证揭示了一种新型小分子化合物MSB，它对ZBP1具有高结合亲和力，可在体内外有效减轻心肌I/R损伤。总的来说，这些发现强调了 ZBP1 作为心肌细胞 PANoptosis 介质的作用，并表明针对 ZBP1 可能是减轻心肌 I/R 损伤的一种有希望的策略。

心肌梗死已成为全球发病率和死亡率的主要原因。尽管紧急血运重建等标准治疗方法能够有效恢复缺血组织的血液供应，但再灌注过程可能诱发更多心肌细胞死亡并导致持续性心脏损伤。这一过程以心肌缺血-再灌注 (I/R) 损伤为特征，会抵消再灌注治疗的有益作用。因此，临床仍需阐明 I/R 损伤的致病机制并制定治疗策略以减轻其有害后果。

心肌细胞过度死亡是心肌 I/R 损伤的基本病理特征。终末分化心肌细胞的丢失不仅会增加急性期梗死面积，还会促进远期心脏重塑和心力衰竭的发生。细胞凋亡和坏死最初被认为是心肌 I/R 损伤的主要细胞死亡方式。近年来，心血管疾病中发现了不同于细胞凋亡的新型受调控细胞死亡形式，包括坏死性凋亡、细胞焦亡和铁死亡。然而，在缺血再灌注损伤期间，不同细胞死亡形式之间相互作用的程度和机制仍不清楚。一系列先前的研究提出了一个高度协调的细胞死亡过程的统一范式——全细胞凋亡 (PANoptosis)，其分子特征与细胞焦亡、细胞凋亡和坏死性凋亡相似。PANoptosis 由 PANoptosome 复合物调控，该复合物由三种细胞死亡途径的关键分子组成。PANoptosome 的分子组成具有环境依赖性，会根据起始刺激而变化；然而，它通常包含三类主要成分：感知病原体或损伤相关分子模式 (PAMPs 或 DAMPs) 的模式识别受体、衔接蛋白和催化效应分子。PANoptosis 是先天免疫反应的核心机制，可被多种致病刺激激活。除传染病外，越来越多的证据表明，PANoptosis 与多种病理状态的发生和发展密切相关，包括自身炎症性疾病和癌症。近期研究也揭示了神经元缺血中存在类似 PANoptosis 的细胞死亡，从而拓展了人们对 PANoptosis 相关触发因素的理解。然而，PANoptosis 及其相关机制在心肌缺血/再灌注损伤中的作用仍有待进一步研究。

Z-DNA结合蛋白1（ZBP1），也称为DNA依赖性干扰素调节因子激活剂（DAI）或DLM1，最初被鉴定为第一个胞质DNA的先天性免疫传感器，特别是采用Z构象的双链核酸。该蛋白与其小鼠对应物具有47％的序列同源性，与大鼠直系同源物具有46％的序列同源性。在结构上，ZBP1由两个N端Z核酸（Z-NA）结合域（Zα1和Zα2），两个中心受体相互作用蛋白同型相互作用基序（RHIM）和一个C端信号传导结构域（SD）组成。Zα结构域调节细胞质分布，包括定位到应激颗粒（SG）和加工体（PB），同时主要介导对左手双链核酸（Z-DNA和Z-RNA）的特异性识别。RHIM结构域促进同型RHIM-RHIM 相互作用，从而能够募集含有 RHIM 的激酶，例如受体相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶 1 (RIPK1) 和受体相互作用蛋白激酶 3 (RIPK3)，它们以依赖于环境的方式引发炎症和程序性细胞死亡。最后，SD 结构域通过与 TANK 结合激酶 1 (TBK1) 和干扰素调节因子 3 (IRF3) 相互作用，介导响应免疫刺激 DNA 的 I 型干扰素信号传导。ZBP1 的结构使其能够调节原型 PANoptosome 的组装并启动 PANoptosis。越来越多的证据表明，各种微生物感染能够以ZBP1依赖的方式引发全层细胞凋亡（PANoptosis），ZBP1作为先天免疫防御的重要组成部分，通过促进感染细胞的清除发挥重要作用。然而，鉴于成年心肌细胞的独特特性，例如其有限的增殖能力和高度组织化的结构，ZBP1在这些细胞中的具体作用仍未得到充分探索。

图1 综合生物信息学分析确定了 ZBP1 在心肌 I/R 损伤中的重要作用（图源自 Signal Transduction and Targeted Therapy ）

本研究通过时间序列RNA测序（RNA-seq）分析，揭示了一组基因在心肌缺血后再灌注期表达上调。这些基因与细胞死亡相关的过程相关。进一步的整合分析显示，ZBP1在研究团队开发的缺血/再灌注损伤小鼠模型和公开的人类缺血性心肌病（ICM）数据集中均表现出显著的表达变化。心肌细胞是响应缺血/再灌注损伤而表达ZBP1的主要细胞类型。缺氧/复氧应激诱导成年心肌细胞中多种指示全层细胞凋亡（PANoptosis）的细胞死亡标志物上调，而ZBP1缺乏可减轻这种现象。小鼠心肌细胞中条件性Zbp1缺乏可减轻缺血再灌注（I/R）诱导的PANoptosis和心脏重塑。相反，条件性Zbp1过表达则直接诱导心脏重塑和心力衰竭，而细胞死亡抑制剂可减轻其作用。机制上，ZBP1通过调节非经典的ZBP1/RIPK3/CAS8/CAS6 PANoptosome组装来驱动心肌细胞PANoptosis。随后，虚拟筛选鉴定出一种新型小分子化合物MSB，并经实验进一步验证其对ZBP1具有高结合亲和力，可在体内外有效减轻心肌缺血-再灌注损伤。总之，这些发现强调了 ZBP1 作为心肌细胞 PANoptosis 介质的作用，并表明其有可能成为心肌 I/R 损伤的新治疗靶点。

来源：iNature 微信公众号

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02430-5

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