《自然》：缺了它或会导致癌症！两大关键生命过程都需要这个蛋白

在身体的众多细胞中，每天都在上演着生命最基本的活动：DNA的复制与转录。这两大过程就像是细胞工厂中的两条生产线，一条负责复制遗传信息，另一条负责读取遗传指令并制造蛋白质。然而，当这两条生产线在同一个DNA模板上同时运行时，就难免会发生“交通事故”，也就是转录-复制冲突。

这类冲突如果处理不当，会导致DNA损伤，进而引发基因组不稳定甚至癌症。但此前科学界尚不清楚，细胞是如何避免转录-复制冲突发生的。本周，一项发表在《自然》杂志上的研究揭示，一个名为KCTD10的蛋白质在解决这类冲突的过程中扮演了关键角色。它就像是细胞内的“交通警察”，专门负责指挥复制机器安全通过转录活跃区域。

根据梅奥诊所（Mayo Clinic）研究团队的分析结果，他们发现KCTD10是一个具有双重身份的蛋白质。它一方面能与复制复合体中的PCNA蛋白结合，另一方面也能与转录机器中的RNA聚合酶II相互作用。这种“双面结合”的能力，使得KCTD10能够感知到复制与转录是否在同一区域、同一方向上发生冲突。

更巧妙的是，KCTD10还能在感知到冲突后，通过自我组装形成更复杂的结构，进而招募另一个名为CUL3的蛋白。CUL3是一种泛素连接酶，它的任务是给特定蛋白质贴上标签，引导它们被降解。

图片来源：123RF

在实际工作流程中，KCTD10-CUL3复合物可以促进转录延伸因子TCEA2的泛素化与移除。原本TCEA2能够激活RNA聚合酶的功能，帮助转录过程顺利完成。但如果它与复制相关的复合体相遇，则可能导致两者同时卡住，导致复制与转录失败甚至DNA链断裂。

KCTD10的作用就是在冲突发生时，迅速标记TCEA2并将其移除，同时使RNA聚合酶变得更容易被移开。这样一来，复制复合体就能顺利通过，避免发生碰撞和DNA损伤。

在细胞实验中，研究者尝试敲除了KCTD10，结果这些细胞产生了众多异常现象。例如，转录活性异常升高；DNA复制速度变慢；转录-复制冲突显著增加；DNA损伤标志物（如γH2AX）上升。这些现象说明，KCTD10在维持基因组稳定性中具有不可替代的作用。

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这项研究不仅揭示了细胞如何协调两大核心生命过程，也为理解某些疾病的发生提供了新视角。例如，KCTD10缺失会导致基因组不稳定和突变，从而引发肿瘤。另外也有其他研究表明，发育迟缓与KCTD10缺失有关。因此，KCTD10及其通路可能成为未来抗癌药物的新靶点。

新研究最后也提供了一条线索，作者发现KCTD10缺失的细胞对ATM和CHK2抑制剂特别敏感。这提示在某些肿瘤中，针对这一通路的联合治疗策略可能具有潜力。

参考资料：

[1] Kloeber, J.A., Chen, B., Sun, G. et al. KCTD10 is a sensor for co-directional transcription–replication conflicts. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09585-9

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