Nat Neurosci | 喝水时让你“适可而止”的大脑指挥官：内侧隔核GABA能神经环路预测性调控摄水行为

《论语·乡党》中记载孔子"不多食"，宋代朱熹注曰"适可而止"，旨在告诫人们应当在事物发展过程中把握最佳度量，于适当时机适时止步。在我们的大脑中，同样存在着这种微妙的平衡——渴了要饮水，足矣则止。这看似简单的日常行为，背后却蕴含着精巧绝伦的神经环路设计。

在饮水调控研究中，经典观点强调由绕脑室器官（CVOs）等感知血容量与渗透压变化的“稳态反馈”，驱动口渴与止渴；但越来越多证据提示，实际行为的启动与终止往往快于血液成分真正改变——存在来自口腔与胃肠道的“预测性/先行信号”。本研究即聚焦“在渗透压尚未改变之前，大脑如何提前终止饮水” 的预测性调控机制。

生活中，大家都有过这样的体验：当你口渴时，喝了几口水便能快读而显著缓解渴感。然而从生理学角度看，从我们摄入水分到体内渗透压真正发生变化，需要持续数分钟到十几分钟的时间。这便引发了一个有趣的问题：我们的身体究竟如何在渗透压尚未实质性改变之前，就能感知到已经喝“足”了呢？这种"适可而止"的内在机制，正体现了生命系统的智慧与精妙。

2025年9月22日，浙江中医药大学陈忠教授团队在NatureNeuroscience上发表了文章A bottom-up septal inhibitory circuit mediates anticipatory control of drinking。该研究利用光遗传学，双光子记录和spatial-seq等技术揭示了一条从内侧隔核（Medial septum, MS）到穹窿下器官(the subfornical organ, SFO)的抑制性环路，参与小鼠饮水行为的预测性控制。MS的GABA能神经元通过臂旁核（Parabrachial nucleus, PBN）的信号输入，整合口腔和胃肠道信号，并进一步防止机体过度水合。它就像一位隐秘的指挥官，在你喝水开始时就已经准备好了"停止"信号。

陈忠教授团队长期致力于研究内侧隔核（MS）在摄食、认知等生理功能及癫痫等疾病中的作用（Biol Psychiatry 2020; Curr Biol. 2022; Nat Commun. 2021, 2024; Cell Rep. 2025）【1-3】。在探究组胺H2受体如何在MS中介导摄食行为的神经环路基础（Curr Biol. 2022）时 【3】 ，团队意外发现，MS中的GABA能神经元在小鼠摄水行为过程中会出现与行为相关联的钙信号变化。这一意外发现引发了团队的浓厚兴趣：这是否意味着MS也参与了与摄水相关的某种信号传递？若是如此，MS在摄水行为中的生理意义和功能又是什么？

首先，研究人员通过逆行追踪和FosTrap发现，MS不仅是控制饮水行为的重要中枢SFO得重要上游之一，且MS的GABA能神经元在水饱足状态下显著激活。进一步的钙成像和双光子实验表明，这些神经元在饮水过程中呈现双相性活动模式：在舔舐开始时快速抑制，随后在饮水过程中逐渐增强活动。提示MS的GABA能神经元同时编码两类先行信息：第一，舔舐相关的口腔即时反馈的抑制信号；第二，随后来自胃肠道的信号（机械扩张与渗透变化）的激活 “慢信号” 。

通过精确操控这一神经环路，研究人员发现光遗传学选择性激活这条MS-SFO的GABA能神经环路可以立即终止口渴小鼠的饮水行为；而抑制这条通路，则会让已经喝饱的小鼠继续喝水，说明该回路对饮水具有“状态依赖的双向调控”：在口渴状态下激活MS→SFO环路带来即时“止饮”，并呈正价效应（缓解口渴不适）；在水饱状态下抑制该通路则产生负价驱动，诱发“假性口渴”而延长饮水。

为了探索投射至SFO的隔核GABA能神经元的分子特征，研究团队采用空间转录组测序（spatial-seq）技术 【4,5】 ，发现这些神经元与毗邻的内侧前视区（MnPO）的GABA能神经元在基因表达上存在显著差异。具体而言，MnPO的GABA能神经元主要由胰高血糖素样肽1受体（glucagon-like peptide 1 receptor, GLP1r）基因标记 【6】 ，而SFO投射的隔核GABA能神经元则选择性表达SRY框转录因子6 (SRY-Box Transcription Factor 6, Sox6)。Sox6被认为在体液平衡调控中发挥重要作用【7】。

接下来，研究人员界定了 MS GABA 能神经元的下游 SFO 功能细胞类型。首先，狂犬病毒单突触示踪与电生理证明了SFO的兴奋性CaMKII神经元是MS GABA能神经元的主要直接下游，二者形成抑制性单突触连接。进一步功能连接实验表明，激活MS GABA能神经元可以光跟随性地即刻抑制SFOCaMKII钙活动。关键的是，当在脱水状态下激活SFOCaMKII神经元，可显著逆转光激活MSvGAT-SFO环路所产生的抑制摄水效应，表明SFOCaMKII神经元是这条抑制性环路调控饮水的核心“效应器” 。

那么，这些MS的GABA能神经元是如何知道我们已经喝够水了呢？研究发现，这些神经元能够同时接收来自PBN输入的口腔和胃肠道信号，并将这些感官信息整合后传递至下SFO，从而调控饮水行为。PBN作为关键信号的中转站，将口腔和胃肠道的感觉信息传递至MS区的GABA能神经元，为饮水调控提供了一个更完整的神经网络框架。切断PBN至MS的信号输入后，MS GABA神经元在饮水过程中的钙活动也被 “钝化”，小鼠会过度饮水并发生低钠血症——这就像是没有了"刹车"的车辆，一路狂奔导致事故。

综上，这项研究不仅揭示了一条新的体液平衡调控神经环路，还为理解和治疗饮水障碍相关疾病（如糖尿病和精神分裂症相关的多饮症）提供了潜在靶点。

该研究的第一作者为浙江中医药大学的博士后徐玲钰，浙江大学硕士研究生孙瑜浩、新加坡国立大学黄陈元博士以及浙江中医药大学郑艳榕研究员为共同第一作者，浙江中医药大学陈忠教授为本研究通讯作者。本研究也得到了浙江中医药大学汪仪研究员、浙江大学药学院廖杰研究员的支持与指导。

全文链接：

https://doi.org/10.1038/s41593-025-02056-4

参考文献：

1.Wang, Y. et al. Direct Septum-Hippocampus Cholinergic Circuit Attenuates Seizure Through Driving Somatostatin Inhibition. Biol Psychiatry 87, 843–856 (2020).

2.Cheng, L. et al. Histamine H1 receptors in dentate gyrus-projecting cholinergic neurons of the medial septum suppress contextual fear retrieval in mice. Nat Commun 15, 5805 (2024).

3.Xu, L. et al. An H2R-dependent medial septum histaminergic circuit mediates feeding behavior. Current Biology 32, 1937-1948.e5 (2022).

4.Liao, J. et al. De novo analysis of bulk RNA-seq data at spatially resolved single-cell resolution. Nat Commun 13, 1–19 (2022).

5.Nichterwitz, S. et al. Laser capture microscopy coupled with Smart-seq2 for precise spatial transcriptomic profiling. Nat Commun 7, 1–11 (2016).

6.Augustine, V. et al. Hierarchical neural architecture underlying thirst regulation. Nature 555, 204–209 (2018).

7.Saleem, M. et al. Sox6 as a new modulator of renin expression in the kidney. Am J Physiol Renal Physiol 312, F285–F297 (2020).

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