Nature丨利用可卡因来治疗药物成瘾

撰文 | 林无隅

药物成瘾是一种复杂的神经精神疾病，其核心机制是成瘾性药物通过增强大脑奖赏系统中的多巴胺信号，形成正反馈环路，从而驱动持续的寻药行为【1,2】。然而，直接干预多巴胺系统会严重影响学习、运动、注意和觉醒等正常生理功能【3】，因此缺乏精确、选择性的方法来打破成瘾的正反馈循环。现有的干预手段（如药物、化学遗传学或光遗传学）大多属于“开环”方式，无法实时响应药物在大脑中的动态变化【4,5】。因此难以精准地打断成瘾的正反馈过程。如何发展一种既能特异性响应成瘾药物、又能在不干扰自然奖赏功能的前提下削弱药物寻求行为的新方法，已成为该领域亟需解决的科学问题。

近日， 美国国家药物滥用研究所生物行为成像与分子神经精神药理学研究室 的Michael Michaelides和 霍华德·休斯医学研究所Scott M. Sternson团队在Nature杂志上发表了Cocaine chemogenetics blunts drug-seeking by synthetic physiology的研究文章。研究人员通过蛋白质工程设计了对可卡因特异性响应的化学遗传学离子通道，并在大鼠外侧缰核中进行病毒载体介导的表达实验。结合电生理、正电子发射体层 （PET） 成像、自我给药行为学和纤维光测等手段，研究发现该人工回路能够显著削弱可卡因诱导的多巴胺释放和寻药行为，而不影响自然食物奖赏。该研究解决了如何在不干扰基础多巴胺功能的情况下，选择性抑制药物奖赏的问题。其意义在于为成瘾机制研究提供了新的闭环工具，并为未来发展针对药物成瘾的基因治疗策略奠定了基础。

研究人员首先通过蛋白质工程对 α7 烟碱型乙酰胆碱受体的配体结合域进行定点突变，并将其与5-羟色胺受体 （ 5-HT3 ） 或甘氨酸受体 （ GlyR ） 的离子通道结构域拼接，构建了新型可卡因门控离子通道。电生理和膜电位检测结果显示，L141G、G175K、Y210F、Y217F 等关键突变显著提高了可卡因的激动效应，使其在 1–3 μM 浓度下即可诱导神经元去极化，而对乙酰胆碱的反应则被显著削弱（EC50 超过 200 μM）。结合放射性配体竞争结合实验，研究人员发现该通道对可卡因的高亲和力（KiH ≈ 1.6 nM）远高于其内源靶点多巴胺转运体（0.23–2.0 μM），显示了其优越的选择性。

接着，研究人员通过 AAV 病毒将兴奋性可卡因门控通道 （ coca-5HT3 ） 导入大鼠外侧缰核（LHb），并进行可卡因静脉自我给药实验。结果表明，与对照组相比，携带 coca-5HT3 的大鼠在中等剂量可卡因（0.125 和 0.25 mg/kg/infusion）下的自我给药次数显著减少（p = 0.01 和 0.04），而在高剂量下（0.5–1.0 mg/kg/infusion）则无明显差异。同时，coca-5HT3 的表达不影响大鼠对蔗糖水或食物颗粒的操作性反应，亦未显著改变其基础运动活动。这些结果说明该通道特异性地削弱了可卡因诱导的奖赏，而不影响自然奖励行为。

为了进一步验证神经递质水平的变化，研究人员结合小动物 PET 成像与 放射性标记的 多巴胺 D2/D3 受体拮抗剂 （ [18F]fallypride ） 放射性示踪 分析 ，发现对照大鼠在注射可卡因后伏隔核多巴胺显著升高，表现为 [18F]fallypride 结合率下降（t = 2.89, p = 0.01）；而 coca-5HT3 表达组该效应显著减弱（三因素方差分析，transgene×region×time，F25,300 = 3.83, p < 0.001）。此外，利用 多巴胺探针（ GRAB DA 荧光探针 ） 的光纤光度学检测也表明，对照组在注射 5–20 mg/kg 可卡因时 GRABDA 信号显著上升，而 coca-5HT3 组则未见显著增加。这些数据共同表明，可卡因门控通道有效阻断了可卡因诱导的伏隔核多巴胺信号上升。

总之，该研究 通过蛋白质工程构建了可被可卡因特异性激活的化学遗传学离子通道，并利用电生理检测、放射性配体结合实验验证了其高选择性和功能特性。随后，研究人员在大鼠外侧缰核中表达这些通道，并结合静脉自我给药行为学实验、PET 成像以及 GRABDA 光纤光度学监测，发现该策略能够显著削弱可卡因诱导的自我给药行为，并抑制伏隔核多巴胺水平的升高，而不影响动物的食物奖赏或基础运动功能。该研究突破了传统开环干预无法动态响应药物浓度变化的局限，提出了一种闭环的合成生理学方法，解决了成瘾研究中如何在不干扰自然奖赏的情况下特异性抑制药物奖赏的重要问题，对未来发展成瘾机制研究工具及潜在基因治疗策略具有重要意义。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09427-8

制版人： 十一

参考文献

1. Lüscher, C. The emergence of a circuit model for addiction.Annu. Rev. Neurosci.39, 257–276 (2016).

2. Nestler, E. J. The neurobiology of cocaine addiction.Science Pract. Perspect.3, 4–10 (2005).

3. Phillips, K. A., Epstein, D. H. & Preston, K. L. Psychostimulant addiction treatment.Neuropharmacology87, 150–160 (2014).

4. Jones, R. T. The pharmacology of cocaine smoking in humans.NIDA Res. Monogr.99, 30–41 (1990).

5. Volkow, N. D. & Swanson, J. M. Variables that affect the clinical use and abuse of methylphenidate in the treatment of ADHD.Am. J. Psychiatry160, 1909–1918 (2003).

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