Nature｜从新冠康复到流感应答：免疫印迹如何重塑疫苗反应？

▲2004页2025 WCLC摘要集免费领取！

急性病毒感染在康复后很长一段时间内，仍可能对免疫系统产生持久的功能性影响，但它们如何影响稳态免疫状态以及对未来干扰的反应，目前仍知之甚少。

本研究采用系统免疫学方法，包括纵向多模态单细胞分析（表面蛋白、转录组和 V (D) J 序列），对 33 名从轻度、非住院型新冠肺炎康复的健康个体（确诊后平均 151 天）和 40 名年龄及性别匹配的从未感染过新冠肺炎的对照个体，进行了基线免疫状态以及对流感疫苗接种反应的对比评估。在基线状态下，无论距离感染新冠肺炎的时间长短，康复者都存在 T 细胞活化特征增强的情况，且单核细胞中包括 Toll 样受体在内的先天免疫基因表达降低。

与健康男性个体和新冠肺炎康复女性个体相比，新冠肺炎康复男性个体在接种疫苗后，先天免疫反应、流感特异性浆母细胞反应和抗体反应均协同增强，部分原因是康复男性个体的单核细胞在接种疫苗后早期对 IL-15 的反应更强，同时接种前 “虚拟记忆” 样 CD8 T 细胞的频率更高，这些细胞在 IL-15 刺激后能够产生更多的 IFNγ。

此外，康复者单核细胞中受抑制的先天免疫基因的表达在接种疫苗后第 1 天至第 28 天有所增加，向健康对照个体接种前的基线水平靠近。相比之下，对照个体中这些基因在第 1 天表达降低，到第 28 天恢复至基线水平。我们的研究揭示了既往轻度新冠肺炎感染存在性别二态性影响，并表明人类感染病毒后，可能会建立新的免疫学设定点，以一种与抗原无关的方式影响未来的免疫反应。

病毒感染是否以及如何改变基线免疫状态仍不清楚。在《自然》杂志上，Tsang 及其同事评估了未接种 COVID-19 疫苗且已从非重症 COVID-19 中康复的健康人对流感疫苗接种的免疫反应（COVR;n = 33）与从未感染过 COVID-19 （HC;n = 44）。在 COVID-19 后长达 150 天，男性 COVR 参与者的单核细胞频率高于女性 COVR 或男性 HC 参与者，而男性和女性 COVR 参与者的 T 细胞激活转录特征更高，单核细胞中先天免疫受体的表达低于 HC 参与者。

接种流感疫苗后，男性 COVR 参与者比男性 HC 或女性 COVR 参与者具有更强的炎症反应，特别是干扰素γ相关的转录反应，以及更强的流感特异性抗体反应，这与 T 细胞的效应GPR56CD8记忆富集相关，这些 T 细胞在接种疫苗前响应细胞因子 IL-15、IL-12 和 IL-18（可能以抗原非依赖性方式）产生干扰素γ。 流感疫苗接种使单核细胞的先天免疫受体转录特征正常化，尤其是在女性 COVR 参与者中，尽管这种变化的功能相关性仍有待确定。

研究背景和研究问题补充

已有研究描述了慢性和已痊愈病毒感染产生长期免疫学效应的例子；例如，自然急性麻疹感染康复后，数月至数年内体液免疫会显著下降，且对非麻疹感染的易感性会增加。卡介苗（BCG）和麻疹疫苗等活疫苗可对单核细胞及其长寿祖细胞等先天免疫细胞产生 “训练” 效应，这可能是卡介苗在降低婴儿全因死亡率方面产生病原体非特异性效应的基础。无论是住院病例还是轻症病例，感染新冠病毒后都可能在数月内出现持续的临床后遗症。尽管急性新冠后综合征（也称为长期新冠）的临床表现范围正在扩大，但我们对新冠病毒感染康复后的分子和细胞免疫学变化仍缺乏了解。鉴于轻度新冠康复者占大多数，更好地理解轻度新冠留下的功能性免疫印记可能具有特别重要的公共卫生意义。更广泛地说，病毒感染是否以及如何改变稳态基线免疫状态，以及此类改变是否会影响对未来挑战（如感染或接种疫苗，涉及相同或不同抗原）的反应，这些基本问题仍知之甚少。

本研究利用了 2020 年秋初这一独特的机会和流行病学环境 —— 当时正值第一波新冠疫情过后数月，轻度新冠患者已临床康复，但尚未再次感染新冠病毒，也未接种新冠疫苗（新冠疫苗直到 2020 年底才问世）；此外，这段时间其他呼吸道感染的患病率极低。我们招募了两类健康个体并进行对比评估：（1）从非住院的轻度新冠病例中康复的个体；（2）年龄和性别匹配、从未感染过新冠病毒的对照个体，所有个体均来自同一地理区域。除了评估新冠后的免疫状态外，我们还通过流感疫苗接种，在血清学、转录组学、蛋白质组学和细胞水平上评估了这两类人群的免疫反应。这些分析揭示了关于人类经历两种明确的免疫事件后免疫系统变化的基本原理：轻度新冠作为一种自然感染扰动，以及流感疫苗接种作为一种使用非新冠病毒抗原的可控且定时的干预。

2020 年秋季，我们从社区招募了有症状新冠病毒既往感染者（31 人，通过鼻腔 PCR 检测确诊）或无症状感染者（2 人，通过抗体检测确诊；详见方法部分），以及年龄和性别匹配、无新冠病史（抗体检测阴性）的健康对照个体（40 人），并对他们进行了纵向随访（图 1a 及方法部分）。康复者在确诊新冠后的平均时间为 151 天（扩展数据图 1a 及扩展数据表格 1），他们在急性发病期病情轻微，无需住院（自我报告的平均患病时长为 16.5 天），且无重大基础疾病，包括入组时无感染、无肥胖（体重指数 > 30）或自身免疫性疾病（图 1b）。所有参与者均未参加新冠疫苗试验，且在本研究中接种季节性流感疫苗前，近期未接种过任何疫苗。少数个体在入组时仍有轻微的自我报告的疾病后遗症（3 名男性和 8 名女性），最常见的是味觉和 / 或嗅觉丧失（扩展数据表格 1）。女性参与者出现后遗症的可能性更高（所有参与者的 Fisher 精确检验，P=0.09；65 岁以下参与者，P=0.03），这一比例与其他大型研究报告的结果相似。

识别微信二维码，可添加药时空小编

请注明：姓名+研究方向！