Cell Rep丨Caveolin-1/PPARα轴：干燥综合征中滤泡辅助性T细胞的“分子刹车”机制

自身免疫性疾病的发生往往源于免疫系统的“自我攻击”，而滤泡辅助性T细胞（Tfh细胞）作为体液免疫的核心调控者，其功能异常在干燥综合征（Sjogren syndrome, SjD）等抗体介导的疾病中扮演关键角色。干燥综合征以唾液腺、泪腺等外分泌腺的慢性炎症为特征，患者常遭受口干、眼干的长期困扰，目前临床仍缺乏针对其核心免疫紊乱的靶向疗法【1,2】。

近日，由北京大学第一医院眼科冯云团队，香港大学中医药学院林响团队与沈剑刚团队联合在Cell Reports杂志发表了题为：的文章，揭示了一个新的免疫调控轴——Caveolin-1/PPARα通过抑制Tfh细胞的ICOS表达，为干燥综合征的治疗提供了潜在靶点【3】。

Caveolin-1缺失：干燥综合征的“助推器”

研究团队首先通过实验性干燥综合征（ESS）小鼠模型发现，Caveolin-1（Cav-1）的缺失会显著加重疾病症状。与野生型小鼠相比，Cav-1敲除（Cav-1⁻/⁻）ESS小鼠的唾液分泌量下降更明显，抗SSA、抗M3R等自身抗体水平更高，且唾液腺中IgG沉积与淋巴细胞浸润程度显著增加【3】。进一步的骨髓嵌合实验证实，造血细胞中Cav-1的缺失是导致这些病理变化的关键原因——当野生型小鼠接受Cav-1⁻/⁻小鼠的骨髓移植后，其自身抗体水平与组织损伤程度均大幅上升【3】。

深入分析发现，Cav-1缺失对Th17等其他T细胞亚群无显著影响，却特异性增强了Tfh细胞的反应。Cav-1⁻/⁻小鼠的颈淋巴结中，CD4⁺FoxP3⁻Bcl-6⁺CXCR5⁺ICOS⁺ Tfh细胞比例显著升高，伴随生发中心面积扩大与浆细胞数量增加【3】。更重要的是，仅在CD4⁺T细胞中敲除Cav-1（Cav-1^fl/fl CD4^Cre小鼠），即可重现上述表型，证明Cav-1在Tfh细胞中的细胞自主性调控作用【3】。这一发现与此前Cav-1在多发性硬化模型（EAE）中抑制炎症的作用形成有趣对比，提示其在不同自身免疫病中可能存在细胞特异性调控机制【5】。

ICOS介导的迁移增强：Tfh细胞的“越界”机制

Tfh细胞向B细胞滤泡的迁移是其辅助抗体生成的关键步骤，而这一过程依赖于诱导性共刺激分子（ICOS）与B细胞表面ICOS配体（ICOSL）的相互作用【6】。研究团队观察到，Cav-1⁻/⁻ CD4⁺T细胞的ICOS表达水平显著升高，而B细胞的ICOSL表达无变化，提示T细胞内在的ICOS上调是迁移增强的主因【3】。

通过双光子活体成像技术，团队直观展示了Cav-1⁻/⁻ Tfh细胞在脾脏中的“活跃状态”：这些细胞的运动速度更快，平均位移距离更远，且更倾向于聚集在T-B细胞交界区与B细胞滤泡内【3】。体外实验进一步证实，ICOS激活可诱导Cav-1⁻/⁻ Tfh细胞产生更多伪足突起，其迁移相关细胞骨架基因的表达也显著上调【3】。当使用抗ICOS抗体阻断这一相互作用后，Cav-1⁻/⁻小鼠的Tfh细胞浸润与自身抗体水平均明显下降，验证了ICOS在疾病进展中的核心作用【3】，这与ICOS-ICOSL轴调控Tfh细胞运动性的经典机制高度一致【6】。

PPARα：Cav-1下游的“转录抑制器”

为解析Cav-1调控ICOS的分子机制，研究团队通过RNA测序发现，Cav-1⁻/⁻ Tfh细胞中过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）的表达显著降低，且PPAR信号通路是差异最显著的通路之一【3】。PPARα是一种核受体转录因子，既往研究多关注其在脂质代谢中的作用，而本研究首次发现其在免疫调控中的非代谢功能【7】。

机制上，PPARα可直接结合ICOS基因的启动子区域，抑制其转录。ChIP-PCR实验显示，Tfh细胞极化后16小时内，PPARα即快速募集到ICOS启动子，而Cav-1缺失或PPARα拮抗剂（GW6471）处理会显著削弱这一结合【3】。更有趣的是，这种抑制作用独立于脂质代谢——即使在无脂肪酸的培养条件下，Cav-1⁻/⁻ T细胞仍维持高ICOS表达，且过表达脂肪酸氧化关键酶CPT1a无法逆转这一表型【3】，这与PPARα通过代谢途径调控免疫细胞功能的传统认知有所不同【8】。

非诺贝特：靶向治疗的“老药新用”

鉴于PPARα在调控Tfh细胞中的关键作用，团队评估了PPARα激动剂非诺贝特（fenofibrate）的治疗潜力。非诺贝特是已获FDA批准的降脂药，研究发现其可剂量依赖性地抑制小鼠与人类Tfh细胞的分化，并降低ICOS的表达【3,8】。在ESS小鼠模型中，非诺贝特治疗不仅减少了Tfh细胞数量与自身抗体水平，还显著改善了唾液腺功能，其效果优于传统药物甲氨蝶呤（MTX）【3】，后者虽能抑制B细胞反应，却对Tfh细胞无显著影响【9】。

值得注意的是，非诺贝特对慢性炎症阶段的ESS小鼠仍有效——治疗10周后，小鼠唾液腺的淋巴细胞浸润与上皮细胞凋亡明显减少，且未出现异位淋巴结构【3】。在人源化小鼠模型中，非诺贝特同样能有效抑制干燥综合征患者外周血单个核细胞（PBMCs）来源的Tfh细胞，证实了其临床转化潜力【3,10】。

临床关联：从基础到临床的“桥梁”

研究团队进一步分析了24例干燥综合征患者的外周血样本，发现CD4⁺T细胞中Cav-1与PPARα的表达呈正相关，而两者均与ICOS表达及疾病活动度（ESSDAI）呈负相关【3】。这一结果提示，Cav-1/PPARα轴的功能异常可能参与了人类干燥综合征的发病，且其表达水平或可作为疾病进展的生物标志物【3】，这与干燥综合征中Tfh细胞异常活化的临床观察一致【4】。

本研究的创新点在于：1）发现Cav-1/PPARα轴是Tfh细胞耐受的关键检查点，而非单纯的代谢调控通路；2）揭示PPARα通过直接抑制ICOS转录调控Tfh细胞迁移的非代谢机制；3）验证了老药非诺贝特在自身免疫病中的新用途，为干燥综合征的靶向治疗提供了全新策略。

这项工作由香港大学余苏兰、吴美玲为共同第一作者，汇聚了香港大学中药学院、生物医药国家重点实验室与北京大学多家附属医院的研究力量，冯云、林响、沈剑刚作为通讯作者统筹研究设计与成果解析。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116156

制版人：十一

参考文献

1. Nocturne, G., and Mariette, X. (2013). Advances in understanding the pathogenesis of primary Sjogren’s syndrome.Nat. Rev.Rheumatol.9, 544–556. https://doi.org/10.1038/nrrheum.2013.110.

2. Seror, R., Nocturne, G., and Mariette, X. (2021). Current and future therapies for primary Sjogren syndrome.Nat. Rev.Rheumatol.17, 475–486. https://doi.org/10.1038/s41584-021-00634-x.

3. Yu, S., Wu, M., Zeng, W., et al. (2025). Caveolin-1/PPARα axis suppresses T follicular helper cell response in primary Sjo¨ gren disease.Cell Rep. 44, 116156. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116156.

4. Fu, W., Liu, X., Lin, X., et al. (2018). Deficiency in T follicular regulatory cells promotes autoimmunity.J. Exp. Med.215, 815–825. https://doi.org/10.1084/jem.20170901.

5. Wu, H., Deng, R., Chen, X., et al. (2016). Caveolin-1 Is Critical for Lymphocyte Trafficking into Central Nervous System during Experimental Autoimmune Encephalomyelitis.J.Neurosci.36, 5193–5199. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3734-15.2016.

6. Xu, H., Li, X., Liu, D., et al. (2013). Follicular T-helper cell recruitment governed by bystander B cells and ICOS-driven motility.Nature496, 523–527. https://doi.org/10.1038/nature12058.

7. Daynes, R.A., and Jones, D.C. (2002). Emerging roles of PPARs in inflammation and immunity.Nat. Rev. Immunol.2, 748–759. https://doi.org/10.1038/nri912.

8. Willson, T.M., Brown, P.J., Sternbach, D.D., and Henke, B.R. (2000). The PPARs: from orphan receptors to drug discovery.J. Med. Chem.43, 527–550. https://doi.org/10.1021/jm990554g.

9. Glaesener, S., Qua´ ch, T.D., Onken, N., et al. (2014). Distinct effects of methotrexate and etanercept on the B cell compartment in patients with juvenile idiopathic arthritis.ArthritisRheumatol. 66, 2590–2600. https://doi.org/10.1002/art.38736.

10. Young, N.A., Wu, L.C., Bruss, M., et al. (2015). A chimeric human-mouse model of Sjogren’s syndrome.Clin. Immunol.156, 1–8. https://doi.org/10.1016/j.clim.2014.10.004.

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